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    利奈唑胺片
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    利奈唑胺片

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    英文名稱:
    Linezolid Tablets
    漢語拼音:
    Linaizuoan Pian
    貯 藏:
    避光,密封,在25℃以下保存。
    包 裝:
    鋁塑泡罩(藥用鋁箔與聚氯乙烯固體藥用硬片)包裝,6片/板?2板/盒。
    有 效 期:
    24個月
    執行標準:
    國家藥品監督管理局標準YBH01522019
    批準文號:
    國藥準字H20193189
    企業名稱:
    重慶華邦制藥有限公司
    生產地址:
    重慶市渝北區人和星光大道69號
    產品描述
    【藥品名稱】
    通用名:利奈唑胺片
    英文名:Linezolid Tablets
    漢語拼音:Linaizuoan Pian
    【成  份】
    本品主要成份為利奈唑胺。
    化學名稱:(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
    化學結構式:
     
    分子式:C16H20FN3O4 
    分子量:337.35
    輔料為微晶纖維素,羥丙甲纖維素,羧甲淀粉鈉,硬脂酸鎂薄膜包衣預混劑(羥丙甲纖維素,二氧化鈦,滑石粉,聚乙二醇,聚山梨酯)。
    【性狀】
     本品為白色或類白色薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
    【適應癥】
    本品用于治療由特定微生物敏感株引起的下列感染:
    院內獲得性肺炎,由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥的菌株)或肺炎鏈球菌引起的院內獲得性肺炎。
    社區獲得性肺炎,由肺炎鏈球菌引起的社區獲得性肺炎,包括伴發的菌血癥,或由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌株)引起的社區獲得性肺炎。
    復雜性皮膚和皮膚軟組織感染,包括未并發骨髓炎的糖尿病足部感染,由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥的菌株)、化膿性鏈球菌或無乳鏈球菌引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。尚無利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。
    非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染,由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌株)或化膿性鏈球菌引起的非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。
    萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染,包括伴發的菌血癥。
    為減少細菌耐藥的發生,確保利奈唑胺及其他抗菌藥物的療效,利奈唑胺應僅用于治療已確診或高度懷疑敏感菌所致的感染。如可獲得細菌培養和藥物敏感性結果,應當考慮據此選擇或調整抗菌治療。如缺乏這些數據,當地的流行病學資料和藥物敏感性狀況可能有助于經驗性治療的選擇。
    在對照臨床研究中,對于應用利奈唑胺制劑超過28天的安全性和有效性尚未進行評價。
    利奈唑胺不適用于治療革蘭陰性菌感染。如確診或疑診合并革蘭陰性菌感染,立即開始針對性的抗革蘭陰性菌治療十分重要(見警告)。
    【規格】
    0.6g
    【用法用量】
    本品治療感染的推薦劑量見表1。
    表1  利奈唑胺推薦劑量
    感染* 劑量、給藥途徑和頻率 建議療程
    (連續治療天數)
    兒童患者?
    (出生至11歲) 成人和青少年
    (12歲及以上)
    院內獲得性肺炎 每8小時,10mg/kg
    靜注或口服? 每12小時,600mg
    靜注或口服? 10至14
    社區獲得性肺炎,包括伴發的菌血癥
    復雜性皮膚和皮膚軟組織感染
    萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染,包括伴發的菌血癥 每8小時,10mg/kg
    靜注或口服? 每12小時,600mg
    靜注或口服? 14至28
    非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染 5歲以下:每8小時,
    10mg/kg口服?
    5-11歲:每12小時,
    10mg/kg口服? 成人:每12小時
    口服?400mg
    青少年:每12小時
    口服?600mg 10至14
    *    指由特定病原體引起的感染(參見【適應癥】)
    ?   未滿7天的新生兒:大多數出生未滿7天的早產兒(孕齡未滿34孕周)對利奈唑胺的系統清除率較足月兒和其他大嬰兒低,且AUC值更大。這些新生兒的初始劑量應為10mg/kg每12小時給藥,當臨床效果不佳時,應考慮按劑量10mg/kg每8小時給藥。所有出生7天或以上的新生兒應按10mg/kg每8小時的劑量給藥(參見【藥代動力學】—【特殊人群】、【兒童用藥】)。
    ?   口服劑量指利奈唑胺片劑或利奈唑胺口服混懸劑。
     
    MRSA感染的成年患者應采用利奈唑胺600mg每12小時一次進行治療。
    在有限的臨床經驗中,6例兒童患者中的5例(83%),利奈唑胺對其感染的革蘭陽性病原體的最低抑菌濃度為4μg/mL,經利奈唑胺治療后臨床痊愈。然而,與成人相比,兒童患者的利奈唑胺清除率和全身藥物暴露量(AUC)的變化范圍更寬。當兒童患者的臨床療效未達到最佳時,尤其是對于利奈唑胺最低抑菌濃度為4μg/mL的病原體,在做療效評估時應考慮其較低的全身暴露藥量、感染部位及其嚴重程度以及其基礎疾?。ㄒ姟舅幋鷦恿W】—特殊人群、兒童和【兒童用藥】)。
    在對照臨床研究中,研究方案所設定的治療所有感染的療程均為7至28天??偟寞煶逃芍委熱t生根據感染部位和嚴重程度及病人對治療的反應而制訂。
    當從靜脈給藥轉換成口服給藥時無需調整劑量。對起始治療時應用利奈唑胺注射液的患者,醫生可根據臨床狀況,予以利奈唑胺片劑或口服混懸液繼續治療。
    【不良反應】
        因為開展臨床試驗的條件各不相同,在某種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一種藥物在臨床試驗中的不良反應率直接比較,并且可能無法反映在臨床實踐中觀察到的不良反應率。
    成年患者
    在療程最長達28天的7個III期陽性藥物對照臨床研究中,入選了2046例患者以評價利奈唑胺的安全性。
    在治療非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染(uSSSI)的患者中,25.4%的使用利奈唑胺的患者和19.6%的使用對照藥物的患者至少出現一起與藥物相關的不良事件。對于所有其它適應癥,20.4%的使用利奈唑胺的患者和14.3%的使用對照藥物的患者至少出現一起與藥物相關的不良事件。
    在這些研究中,按不良事件的嚴重程度統計,85%的利奈唑胺不良事件為輕至中度。表2為發生率超過2%的不良事件。利奈唑胺最常見的不良事件為腹瀉(不同研究中的發生率為2.8%至11.0%),頭痛(不同研究中發生率為0.5%至11.3%)和惡心(不同研究中發生率為3.4%至9.6%)。
    表2  利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,成年患者中發生率≥2%的不良事件
    事  件 利奈唑胺
    (n=2046) 所有對照藥*
    (n=2001)
    腹瀉 8.3 6.3
    頭痛 6.5 5.5
    惡心 6.2 4.6
    嘔吐 3.7 2.0
    失眠 2.5 1.7
    便秘 2.2 2.1
    皮疹 2.0 2.2
    頭暈 2.0 1.9
    發熱 1.6 2.1
    *    對照藥包括頭孢泊肟酯200mg每12小時口服一次;頭孢曲松1g每12小時靜脈注射一次;克拉霉素250mg每12小時口服一次;雙氯西林500mg每6小時口服一次;苯唑西林2g每6小時靜脈注射一次;萬古霉素1g每12小時靜脈注射一次。
     
    其它在II期和III期研究中報告的不良事件包括:口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、高血壓、消化不良、局部腹痛、瘙癢、舌褪色。
    表3 為不同劑量利奈唑胺的陽性藥物對照臨床研究中,成年患者中隨治療出現的發生率大于1%的具有任何因果關系的不良反應。
    表3  利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,
    成年患者中治療出現的發生率大于1%的不良反應
    不良反應 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染 所有其它適應癥
    利奈唑胺400mg口服每12小時一次(n=548) 克拉霉素250mg口服每12小時一次(n=537) 利奈唑胺600mg每12小時一次(n=1498) 所有其它對照藥*
    (n=1464)
    頭痛 8.8 8.4 5.7 4.4
    腹瀉 8.2 6.1 8.3 6.4
    惡心 5.1 4.5 6.6 4.6
    嘔吐 2.0 1.5 4.3 2.3
    頭暈 2.6 3.0 1.8 1.5
    皮疹 1.1 1.1 2.3 2.6
    貧血 0.4 0 2.1 1.4
    味覺改變 1.8 2.0 1.0 0.3
    陰道念珠菌病 1.8 1.3 1.1 0.5
    口腔念珠菌病 0.5 0 1.7 1.0
    肝功能檢查異常 0.4 0.2 1.6 0.8
    真菌感染 1.5 0.2 0.3 0.2
    舌褪色 1.3 0 0.3 0
    局限性腹痛 1.3 0.6 1.2 0.8
    彌漫性腹痛 0.9 0.4 1.2 1.0
    *    對照藥包括頭孢泊肟酯200mg每12小時口服一次;頭孢曲松1g每12小時靜注一次;雙氯西林500mg每6小時口服一次;苯唑西林2g每6小時靜注一次;萬古霉素1g每12小時靜注一次。
    在治療uSSSI 的患者中,3.5%的使用利奈唑胺的患者和2.4%的使用對照藥物的患者因與藥物相關的不良事件而停止治療。對于所有其它適應癥,2.1%的使用利奈唑胺的患者和1.7%的使用對照藥物的患者因與藥物相關的不良事件而停止治療。最常見的、與藥物相關并因此而停止治療的不良事件為惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐。
    下表列出了臨床研究中發生的頻率≥0.1%或被認為嚴重的藥物不良反應。這些研究共招募2000 名成年患者,給予推薦劑量的利奈唑胺長達28 天。
    大約22%的患者出現了不良反應;最常見的有頭痛(2.1%)、腹瀉(4.2%)、惡心(3.3%)和念珠菌?。ㄓ绕涫强谇荒钪榫0.8%]和陰道念珠菌病[1.1%],見下表)。導致治療停止的最常見藥物相關不良事件有頭痛、腹瀉、惡心和嘔吐。約3%的患者因出現藥物相關不良事件而停止治療。
    上市后報告的其他不良反應在下表中的頻率類別為“未知”,因為無法根據現有數據估計實際的頻率。
    使用利奈唑胺治療期間觀察到并報告了以下不良反應,這些反應按以下頻率分類:極為常見(≥1/10)、常見(≥1/100 至<1/10)、不常見(≥1/1000 至<1/100)、罕見(≥1/10000 至<1/1000)、非常罕見(<1/10000)、未知(無法根據現有數據估計)。
     
    系統器官分類 常見
    (≥1/100 至<1/10) 不常見
    (≥1/1000 至<1/100) 罕見
    ( ≥1/10000至<1/1000) 非常罕見
    (<1/10000) 未知
    (無法根
    據現有數據
    估計)
    感染和侵染 念珠菌病、口
    腔念珠菌病、
    陰道念珠菌
    病、真菌感染 陰道炎 抗生素相關結腸炎,包括偽膜性結腸炎*
    血液和淋巴系統異常 白細胞減少*、中性粒細胞減少、血小板減少*、嗜酸細胞增多 骨髓抑制*、全血細胞減少*、貧血*?、鐵粒幼細胞貧血*
    免疫系統異常 過敏反應
    代謝和營養異常 乳酸性酸中毒*、低鈉血癥
    精神異常 失眠
    神經系統異常 頭痛、味覺倒錯(口腔金屬味) 頭暈、感覺減退、觸覺異常 5-羥色胺綜合征**、驚厥*、周圍神經病變*
    眼部異常* 視力模糊* 視神經病變*、視神經炎*、視覺喪失*、視敏度改變*、色覺變化*、視野缺損變化*
    耳及迷路異常 耳鳴
    心臟異常 心律失常(心
    動過速)
    血管異常 高血壓、靜脈炎、血栓性靜脈炎 短暫性腦缺
    血發作
    胃腸道異常 腹瀉、惡心、
    嘔吐 胰腺炎、胃炎、局限性腹痛或全腹痛、便秘、口干、消化不良、舌炎、稀便、口腔炎、舌褪色或舌疾病 牙表面變色
    肝膽異常 肝功能檢測異常;AST、ALT或堿性磷酸酶升高 總膽紅素升高
    皮膚和皮下組織異常 蕁麻疹、皮炎、發汗、瘙癢、皮疹 表現為Stevens-John
    son 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥的大皰病、血管性水腫、脫發
    腎臟和泌尿系統異常 血尿素氮升高 多尿、肌酸酐升高 腎衰竭
    生殖系統及乳房異常 外陰陰道病癥
    全身異常和給藥部位反應 寒戰、疲勞、發熱、注射部位疼痛、口渴增加、局部疼痛
    實驗室檢查 生化
    乳酸脫氫酶、肌酸激酶、脂肪酶、淀粉酶或非空腹血糖升高??偟鞍?、白蛋白、鈉或鈣減少。鉀或碳酸氫鹽升高或降低。
     
    血液學
    血小板或白細胞計數下降或升高。血紅蛋白、血細胞比容或紅細胞計數減少。中性粒細胞或嗜酸粒細胞增加。 生化
    鈉或鈣升高。非空腹血糖降低。氯化物升高或降低。
     
    血液學
    中性粒細胞減少。網織紅細胞計數升高。
    * 參見【注意事項】。
    ** 參見【禁忌】和【注意事項】。
    ? 見下文
    以下為利奈唑胺的罕見嚴重不良反應:局限性腹痛、短暫性腦缺血發作和高血壓。
    在給予利奈唑胺長達28 天的對照臨床試驗中,不到0.1%的患者報告了貧血?;加形<吧母腥竞蜐撛诤喜⒓膊〉幕颊咴谕樾允褂庙椖恐薪邮芾芜虬?,≤28 天時出現貧血的患者百分比為2.5%(33/1326) , 相比之下治療>28 天時出現貧血的患者百分比為12.3%(53/430)。就報告藥物相關嚴重貧血并需要輸血的比例而言,在治療≤28 天的患者中為9%(3/33),在治療>28 天的患者中為15%(8/53)。
    兒童患者
    基于500 名左右兒童患者(從出生至17 歲)的臨床研究的安全性數據未表明利奈唑胺對兒童患者的安全特性不同于成人患者。
    在215例出生至11歲和248例5至17歲(其中146例為5至11歲,102例為12至17歲)的兒童患者中評價了利奈唑胺的安全性?;颊呷脒x至兩個III期陽性藥物對照的臨床研究中,最長用藥28天。研究中,按不良事件發生的嚴重程度,利奈唑胺組報告的不良事件中歸為輕至中度的分別為83%和99%。對革蘭陽性菌感染的住院兒童患者進行的研究中(患者年齡為剛出生至11歲),患者按2:1隨機地分入兩組(利奈唑胺比萬古霉素),利奈唑胺組與萬古霉素組的死亡率分別為6.0%(13/215)和3.0%(3/101)。鑒于這些患者均有嚴重的基礎疾病,因此不能建立因果關系。表4為研究中利奈唑胺組兒童患者發生率至少為2%的不良事件。
    在治療uSSSI的兒童患者中,19.2%的使用利奈唑胺的患者和14.1%的使用對照藥物的患者至少出現一起與藥物相關的不良事件。對于所有其它適應癥,18.8%的使用利奈唑胺的患者和34.3%的使用對照藥物的患者至少出現一起與藥物相關的不良事件。
    表4  在利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,兒童患者發生率≥2%的不良事件
    不良事件 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染* 所有其他適應癥**
    利奈唑胺(n=248) 頭孢羥氨芐
    (n=251) 利奈唑胺
    (n=215) 萬古霉素(n=101)
    發熱 2.9 3.6 14.1 14.1
    腹瀉 7.8 8.0 10.8 12.1
    嘔吐 2.9 6.4 9.4 9.1
    膿毒血癥 0 0 8.0 7.1
    皮疹 1.6 1.2 7.0 15.2
    頭痛 6.5 4.0 0.9 0
    貧血 0 0 5.6 7.1
    血小板減少 0 0 4.7 2.0
    上呼吸道感染 3.7 5.2 4.2 1.0
    惡心 3.7 3.2 1.9 0
    呼吸困難 0 0 3.3 1.0
    注射或導管留置部位反應 0 0 3.3 5.1
    創傷 3.3 4.8 2.8 2.0
    咽炎 2.9 1.6 0.5 1.0
    驚厥 0 0 2.8 2.0
    低血鉀 0 0 2.8 3.0
    肺炎 0 0 2.8 2.0
    血小板增多 0 0 2.8 2.0
    咳嗽 2.4 4.0 0.9 0
    彌漫性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0
    局限性腹痛 2.4 2.8 0.5 1.0
    呼吸暫停 0 0 2.3 2.0
    胃腸道出血 0 0 2.3 1.0
    全身性水腫 0 0 2.3 1.0
    稀便 1.6 0.8 2.3 3.0
    局部疼痛 2.0 1.6 0.9 0
    皮膚病變 2.0 0 0.9 1.0
    *   5至11歲的兒童患者:利奈唑胺按10mg/kg每12小時口服一次或頭孢羥氨芐按15mg/kg每12小時口服一次。12歲或更大的兒童患者:利奈唑胺按600mg每12小時口服一次或頭孢羥氨芐按500mg每12小時口服一次。
    **  剛出生至11歲的兒童患者:利奈唑胺按10mg/kg每8小時口服或靜注一次;萬古霉素根據年齡和腎清除率按10-15mg/kg每6-24小時靜注一次。
    表5為Ⅲ期陽性藥物對照的臨床研究中,任一治療組的兒童患者中隨治療出現具有任何因果關系且發生率超過1%(并多于1例患者)的不良反應。
    表5  陽性藥物對照的臨床研究中,任一治療組的兒童患者中隨治療出現的
    發生率超過1%(并多于1例患者)的不良反應
    不良反應 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染* 所有其它適應癥+
    利奈唑胺(n=248) 頭孢羥氨芐
    (n=251) 利奈唑胺
    (n=215) 萬古霉素
    (n=101)
    腹瀉 7.8 8.0 10.8 12.1
    嘔吐 2.9 6.4 9.4 9.1
    頭痛 6.5 4.0 0.9 0
    貧血 0 0 5.6 7.1
    血小板減少 0 0 4.7 2.0
    惡心 3.7 3.2 1.9 0
    彌漫性腹痛 2.4 2.8 0.9 2.0
    局限性腹痛 2.4 2.8 0.5 1.0
    稀便 1.6 0.8 2.3 3.0
    嗜酸細胞增多 0.4 0.8 1.9 1.0
    非注射部位瘙癢癥 0.8 0.4 1.4 2.0
    眩暈 1.2 0.4 0 0
    *    5至11歲的兒童患者:利奈唑胺按10mg/kg每12小時口服一次或頭孢羥氨芐按15mg/kg每12小時口服一次。12歲或更大的兒童患者:利奈唑胺按600mg每12小時口服一次或頭孢羥氨芐按500mg每12小時口服一次。
    +   剛出生至11歲的兒童患者:利奈唑胺按10mg/kg每8小時口服或靜注一次;萬古霉素根據年齡和腎清除率按10-15mg/kg每6-24小時靜注一次。
    在治療uSSSI的兒童患者中,1.6%的使用利奈唑胺的患者和2.4%的使用對照藥物的患者因與藥物相關的不良事件而停止治療。對于所有其它適應癥,0.9%的使用利奈唑胺的患者和6.1%的使用對照藥物的患者因與藥物相關的不良事件而停止治療。
    實驗室檢查的改變
    當劑量最高達到600mg每12小時一次,最長達28天時,利奈唑胺與血小板減少相關。在III期陽性藥物對照的臨床研究中,成人出現明顯血小板減少(定義為低于正常值或基礎值的75%)的患者百分比,利奈唑胺組為2.4%(發生率的范圍為0.3-10.0%),對照組為1.5%(發生率的范圍為0.4%-7.0%)。在一項剛出生至11歲的住院兒童患者的研究中,出現明顯血小板減少(定義為低于正常值或基礎值75%)的患者百分比,利奈唑胺組為12.9%,萬古霉素組為13.4%。在另一項5歲至17歲的門診兒童患者的研究中,出現明顯血小板減少(定義為低于正常值或基礎值75%)的患者百分比,利奈唑胺組為0%,頭孢羥氨芐組為0.4%。利奈唑胺相關的血小板減少表現為與療程相關(通常療程均超過2周)。大多數患者的血小板計數在隨訪階段恢復至正常/基礎水平。在III期臨床研究中,血小板減少患者未見臨床相關的不良事件。出血事件僅見于利奈唑胺同情性應用項目中的血小板減少患者;不能確定利奈唑胺在這些不良事件的作用(見警告)。
    其它實驗室檢查結果的變化顯示,無論是否與藥物相關,利奈唑胺與對照藥之間均無明顯差別。這些改變一般無顯著的臨床意義,未導致停藥,并且是可逆的。成年和兒童患者出現至少一次明顯血常規、血生化異常的患者百分比見表6、表7、表8和表9。
    表6 在利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,
    成年患者出現至少一次明顯血常規異常*的患者百分比
    實驗室檢查 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染 其它適應癥
    利奈唑胺400mg
    每12小時一次 克拉霉素250mg每12小時一次 利奈唑胺600mg每12小時一次 所有其它
    對照藥**
    血紅蛋白(g/dL) 0.9 0.0 7.1 6.6
    血小板(×103/mm3) 0.7 0.8 3.0 1.8
    白細胞(×103/mm3) 0.2 0.6 2.2 1.3
    中性粒細胞(×103/mm3) 0.0 0.2 1.1 1.2
    *   對基礎值正常者,<75%(中性粒細胞為<50%)的正常值下限(LLN);
    對基礎值異?;颊?,<75%(中性粒細胞為<50%)的正常值下限及<75%(中性粒細胞為<50%)的基礎值。
    **  對照藥包括頭孢泊肟酯200mg每12小時口服一次;頭孢曲松1g每12小時靜脈注射一次;雙氯西林500mg每6小時口服一次;苯唑西林2g每6小時靜脈注射一次;萬古霉素1g每12小時靜脈注射一次。
     
    表7 在利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,
    成年患者出現至少一次明顯血生化實驗室檢查異常*的患者百分比
    實驗室檢查 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染 所有其它適應癥
    利奈唑胺400mg每12小時一次 克拉霉素250mg每12小時一次 利奈唑胺600mg每12小時一次 所有其它
    對照藥**
    AST(U/L) 1.7 1.3 5.0 6.8
    ALT(U/L) 1.7 1.7 9.6 9.3
    LDH(U/L) 0.2 0.2 1.8 1.5
    堿性磷酸酶(U/L) 0.2 0.2 3.5 3.1
    脂肪酶(U/L) 2.8 2.6 4.3 4.2
    淀粉酶(U/L) 0.2 0.2 2.4 2.0
    總膽紅素(mg/dL) 0.2 0.0 0.9 1.1
    BUN(mg/dL) 0.2 0.0 2.1 1.5
    肌酐(mg/dL) 0.2 0.0 0.2 0.6
    *   對基礎值正常者,>2倍正常上限(ULN);
    對基礎值異常者,為>2倍正常值上限及>2倍的基礎值。
    **  對照藥包括頭孢泊肟酯200mg每12小時口服一次;頭孢曲松1g每12小時靜脈注射一次;雙氯西林500mg每6小時口服一次;苯唑西林2g每6小時靜脈注射一次;萬古霉素1g每12小時靜脈注射一次。
    表8 在利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,
    兒童患者出現至少一次明顯血常規異常*的患者百分數
    實驗室檢查 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染** 所有其他適應癥***
    利奈唑胺 頭孢羥氨芐 利奈唑胺 萬古霉素
    血紅蛋白(g/dL) 0.0 0.0 15.7 12.4
    血小板(×103/mm3) 0.0 0.4 12.9 13.4
    白細胞(×103/mm3) 0.8 0.8 12.4 10.3
    中性粒細胞(×103/mm3) 1.2 0.8 5.9 4.3
    *    對基礎值正常者,<75%(中性粒細胞為<50%)的正常值下限(LLN);
     對基礎值異?;颊?,<75%(中性粒細胞為<50%)的正常值下限及<75%(如基礎值低于正常值,中性粒細胞為<50%,血紅蛋白<90%)的基礎值。
    **   5-11歲的兒童按利奈唑胺10mg/kg每12小時口服一次;頭孢羥氨芐按15mg/kg每12小時口服一次。12歲或以上的兒童患者利奈唑胺每12小時口服600mg或每12小時口服頭孢羥氨芐500mg。
    ***  剛出生至11歲的兒童患者利奈唑胺按10mg/kg每8小時靜注/口服一次;萬古霉素按年齡和腎清除率每6-24小時以10-15mg/kg靜注一次。
     
    表9 在利奈唑胺陽性藥物對照的臨床研究中,
    兒童患者出現至少一次明顯血生化異常*的患者百分數
    實驗室檢查 非復雜性皮膚和皮膚軟組織感染** 所有其他適應癥***
    利奈唑胺 頭孢羥氨芐 利奈唑胺 萬古霉素
    ALT(U/L) 0.0 0.0 10.1 12.5
    脂肪酶(U/L) 0.4 1.2 --- ---
    淀粉酶(U/L) --- --- 0.6 1.3
    總膽紅素(mg/dL) --- --- 6.3 5.2
    肌酐(mg/dL) 0.4 0.0 2.4 1.0
    *   對基礎值正常者,>2倍正常值上限(ULN);
    對基礎值異常者,為>2倍正常值上限及>2倍(>1.5總膽紅素)的基礎值。
    **  5-11歲的兒童患者:按利奈唑胺10mg/kg每12小時口服一次;頭孢羥氨芐按15mg/kg每12小時口服一次。12歲或以上的兒童患者:利奈唑胺每12小時口服600mg或每12小時口服頭孢羥氨芐500mg.
    *** 剛出生至11歲的兒童患者:利奈唑胺按10mg/kg每8小時靜注/口服一次;萬古霉素按年齡和腎清除率每6-24小時以10-15mg/kg靜注一次。
    上市后的經驗
    骨髓抑制報道(包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少)(參見警告);鐵粒幼細胞性貧血。
    周圍神經病和視神經病變,有時進展至視覺喪失。
    乳酸性酸中毒。(見【注意事項】,一般注意事項)。雖然上述報道主要出現在應用利奈唑胺超過推薦的最長應用時間(28天)的患者中,但在用藥時間短的患者中也有報道。 
    利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物,包括抗抑郁藥物如:選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[SSRIs]的患者中,有5-羥色胺綜合征的報告(見【注意事項】,一般注意事項)。
    驚厥(見【注意事項】,一般注意事項)。
    過敏性反應、血管性水腫和皮膚水皰,包括重度皮膚不良反應(SCAR),例如中毒性表皮壞死溶解和Stevens -Johnson綜合征。
    曾有使用利奈唑胺后出現牙齒和舌褪色的報道。在已知結果的病例中,牙齒褪色可以通過專業牙科清潔(手工除垢)來清除。
    低血糖包括癥狀發作(見警告)。
    這些不良事件可能由于其嚴重性、報告的頻度、與利奈唑胺可能的相關性,或同時伴有以上多種因素而被列出。由于上述事件為自發性報告,無法知曉其來源于多大樣本的患者人群,故不能對其發生率進行估計,也不能準確地判定其與用藥的因果關系。
    【禁忌】
    本品禁用于已知對利奈唑胺或本品其他成分過敏的患者。
    單胺氧化酶抑制劑
    正在使用任何能抑制單胺氧化酶A或B的藥物(如:苯乙肼,異卡波肼)的患者,或兩周內曾經使用過這類藥物的患者不應使用利奈唑胺。
    引起血壓升高的潛在相互作用
    除非能夠對于患者可能出現的血壓升高進行監測,否則利奈唑胺不應用于存在以下潛在臨床狀況或同時使用以下類型藥物的患者:
    - 高血壓未控制的患者、嗜鉻細胞瘤、類癌、甲狀腺機能亢進、雙相抑郁、分裂情感性精神障礙或處于急性意識模糊狀態的患者。
    - 使用以下任何藥物的患者:5-羥色胺再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、5-羥色胺5-HT1受體激動劑(曲普坦類)、直接或間接擬交感神經藥物((包括腎上腺素支氣管擴張藥、偽麻黃堿和去甲麻黃堿)、血管加壓藥物(如:腎上腺素、去甲腎上腺素),多巴胺類藥物(如:多巴胺、多巴酚丁胺)、哌替啶或丁螺環酮(見【注意事項】、【藥物相互作用】)。
    動物數據表明,利奈唑胺及其代謝產物可進入乳汁,因此使用本品治療之前和期間應停止哺乳(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)
    與5-羥色胺類藥物潛在的相互作用
    除非密切觀察患者5-羥色胺綜合征的體征和/或癥狀,否則利奈唑胺不應用于類癌綜合征的患者和/或使用以下藥物的患者:5-羥色胺再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、5-羥色胺5-HT1受體激動劑(曲普坦類藥物)、哌替啶或丁螺環酮(見【注意事項】,一般注意事項和【藥物相互作用】)。
     
    【注意事項】
    為減少耐藥細菌的產生,并確保本品及其他抗菌藥物的療效,利奈唑胺應該僅用于治療或預防已經證實或者高度懷疑由細菌引起的感染性疾病。
    警告
    在應用利奈唑胺的患者中有出現骨髓抑制的報道(包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少癥)。在已知轉歸的病例中,停用利奈唑胺后血象指標可以上升并恢復到治療前的水平。出現這些影響的風險似乎與療程有關。使用利奈唑胺治療的老年患者出現血惡液質的風險高于年輕患者。血小板減少在嚴重腎功能不全(無論是否正在接受透析)患者中更常見。
    對應用利奈唑胺的患者應每周進行全血細胞計數的檢查,尤其是那些用藥超過兩周,或用藥前已有貧血、粒細胞減少、血小板減少、骨髓抑制,或合并應用可降低血紅蛋白水平、抑制白細胞計數、對血小板計數或功能產生不良影響、能導致骨髓抑制的其他藥物,患有嚴重腎功能不全的患者;接受治療10-14 天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治療的患者。只有在可以密切監測血紅蛋白水平、白細胞計數和血小板計數的情況下這些患者才能使用利奈唑胺。
    對發生骨髓抑制或骨髓抑制發生惡化的患者應考慮停用利奈唑胺治療。除非絕對有必要繼續治療,在此情況下應更頻繁地監測血細胞計數并采取適當的處理策略。
    此外建議,應每周監測接受利奈唑胺的患者的全血細胞計數(包括血紅蛋白水平、血小板、白細胞總數和分類計數),不論其基線血細胞計數情況如何。
    在同情性使用研究中,利奈唑胺療程超過最長推薦的28 天時會增加嚴重貧血發生率。這些患者經常需要輸血。上市后也有需要輸血的貧血病例報告,更多病例出現在接受利奈唑胺治療超過28 天的患者中。
    上市后曾報告過鐵粒幼細胞貧血病例。在已知其發病時間的患者中,大多數患者的利奈唑胺療程超過28 天。大多數患者在停用利奈唑胺后,無論是否接受貧血治療,都可以完全或部分康復。
    在成年和未成年的狗和大鼠中,曾觀察到骨髓抑制、脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少、胸腺、淋巴結和脾臟的淋巴細胞減少的現象(見【藥理毒理】)。
    在一項導管相關血流感染包括插管部位感染的研究中發現死亡率的不均衡。
    一項利奈唑胺對比萬古霉素/雙氯西林/苯唑西林治療血管內導管相關感染的重癥患者的開放性研究中,發現兩組死亡率的不均衡[利奈唑胺組死亡率為78/363,(21.5%),對照組為58/363(16.0%);比值比為1.426,95%可信區間為0.970,2.098]。其因果關系尚未確定,病死率的不均衡主要發生于革蘭陰性菌感染、革蘭陰性菌和革蘭陽性菌混合感染或基線未分離到病原菌的利奈唑胺組患者,在單純革蘭陽性菌感染的患者中未發現死亡率的不均衡。影響死亡率的主要因素為基線時的革蘭陽性菌感染情況。單純革蘭陽性菌感染的患者死亡率相似(比值比為0.96;95%置信區間:0.58-1.59),但基線時合并其他病原體或無病原體感染時利奈唑胺治療組的死亡率明顯更高(p=0.0162)(比值比為2.48;95%置信區間:1.38-4.46)。治療期間以及停用研究藥物后7天內死亡率最異常。利奈唑胺治療組較多患者在研究期間感染革蘭陰性菌病原體,并死于革蘭陰性菌病原體引起的感染和多種微生物感染。因此,治療復雜性皮膚和軟組織感染時,只有在無替代治療方案可用時,利奈唑胺才可應用于已知或疑似合并感染革蘭陰性菌的患者。在這些情況下,必須同時開始抗革蘭陰性菌治療。
    利奈唑胺未被批準且不應用于治療導管相關血流感染或插管部位感染的患者。
    利奈唑胺對革蘭陰性病原體沒有臨床療效,不適用于治療革蘭陰性菌的感染。如確診或疑診合并革蘭陰性菌病原體感染,立即開始針對性的抗革蘭陰性菌治療十分重要(見【適應癥】和【用法用量】)。
    抗生素相關腹瀉和結腸炎
    使用幾乎所有抗菌藥物(包括利奈唑胺)時都曾有偽膜性結腸炎報告。因此,如果在接受任何抗菌藥物后患者出現腹瀉,則應考慮偽膜性結腸炎診斷。如果疑診或確診患有抗生素相關結腸炎,可能需要停用利奈唑胺。應采取適當的處理措施。
    幾乎所有抗菌藥物(也包括斯沃)使用中都曾有抗生素相關腹瀉和結腸炎(包括偽膜性結腸炎和難辨梭菌相關腹瀉(CDAD))的報道, 嚴重程度可從輕度腹瀉到致命性結腸炎??咕幬镏委熆筛淖兡c道正常菌群,導致難辨梭菌的過度生長。
    難辨梭菌產生A毒素和B毒素,與CDAD的發生有關。難辨梭菌的高量產毒株可導致發病率和死亡率升高,這類感染用抗生素治療困難,有可能需要結腸切除。使用抗生素治療的患者如果出現腹瀉則必須要考慮CDAD的可能。
    據報道,有時CDAD甚至有可能在使用抗菌藥物后2月后才出現。故需要詳細了解病史。
    因此,如果患者在利奈唑胺治療期間或之后出現嚴重腹瀉,則應考慮該診斷。如果疑診或確診抗生素相關腹瀉或CDAD,可能需要停用對難辨梭菌沒有直接活性的正在進行的抗菌藥物治療(包括利奈唑胺)并立即采取適當的治療措施。根據臨床指征,可適當補液、維持電解質平衡和補充蛋白質,給予針對難辨梭菌的抗生素治療,并進行外科手術評估。在此情況下應禁用抑制腸蠕動的藥物。
    低血糖
    在利奈唑胺上市后的應用中,使用利奈唑胺(可逆的,非選擇性的單胺氧化酶抑制劑)同時接受胰島素治療或口服降糖藥物的糖尿病患者有癥狀性低血糖的報道。一些單胺氧化酶抑制劑與接受胰島素或降糖藥物的糖尿病患者的低血糖發作有聯系。雖然使用利奈唑胺與低血糖的因果關系并未建立,但是應警告糖尿病患者使用利奈唑胺時可能發生的低血糖反應。如果低血糖發生,應降低胰島素或口服降糖藥的劑量,或停止口服降糖藥、胰島素或利奈唑胺的治療。
    一般注意事項
        乳酸性酸中毒
    應用利奈唑胺過程中,有乳酸性酸中毒的報道。在報道的病例中,病人反復出現惡心和嘔吐?;颊咴诮邮芾芜虬窌r,如發生反復惡心或嘔吐、腹痛、有原因不明的酸中毒、低碳酸血癥或換起過度,需要立即進行臨床檢查。如果出現乳酸性酸中毒,應針對潛在風險權衡繼續使用利奈唑胺的益處。
    線粒體功能障礙
    利奈唑胺可抑制線粒體蛋白合成。該抑制作用可能導致不良事件,如乳酸性酸中毒、貧血和神經病變(視神經病變和周圍神經病變);這些事件在使用藥物超過28 天的情況下較常見。
    5-羥色胺綜合征
    利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物,包括抗抑郁藥,如:選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),患者中有關于5-羥色胺綜合征的自發性報告(見【注意事項】中的藥物相互作用)。因此,利奈唑胺禁止與5-羥色胺類藥物合用(參見【禁忌】)。
    除非臨床上合適并且密切監測患者是否出現5-羥色胺綜合征或惡性綜合征樣(NMS-like)反應的相關體征和/或癥狀,否則利奈唑胺不可用于類癌綜合征和/或應用以下藥物的患者:5-羥色胺再攝取抑制劑、三環抗抑郁藥、5-羥色胺5-HT1受體激動劑(曲普坦類)、哌替啶、安非他酮或丁螺環酮。
    當臨床上利奈唑胺需與5-羥色胺類藥物合用時,應密切觀察患者是否出現5-羥色胺綜合征的癥狀和體征,如認知障礙、高熱、反射亢進和共濟失調,如果出現了上述體征或癥狀,醫生應考慮停用其中1種藥物或2種藥物均停用。
    在某些情況下,已接受5-羥色胺類抗抑郁藥或丁螺環酮的患者可能需要使用利奈唑胺緊急治療。如果沒有利奈唑胺替代藥物可用且應用利奈唑胺的潛在益處大于5-羥色胺綜合征或NMS-like反應的風險,應立即停用5-羥色胺類抗抑郁藥并使用利奈唑胺?;颊邞邮軆芍埽ㄈ缡褂梅魍t為五周)監測或直到最后一劑利奈唑胺24小時后,以較早者為準。5-羥色胺綜合征或NMS-like反應的癥狀包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經功能紊亂和精神狀態改變(包括極度激越并發展為譫妄和昏迷)。應當對患者的抗抑郁藥停藥癥狀進行監測。
    如果出現了上述體征或癥狀,醫生應考慮停用其中一種藥物或兩種藥物均停用;如果停用5-羥色胺類藥物,可出現停藥癥狀(其相關的停藥癥狀見該藥物的說明書)。
    周圍神經病和視神經病變
    在利奈唑胺治療的患者中有周圍神經病、視神經病變和視神經炎的報道,主要為治療時間超過了28天的最長推薦療程的患者。在視神經病變進展至視覺喪失的病例中,患者治療時間超過了最長的推薦療程。在利奈唑胺治療小于28天的患者中,有視力模糊的報道。兒童使用斯沃也有報道發生周圍神經病和視神經病變。
    如患者出現視力損害的癥狀時,如視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損,應及時進行眼科檢查。對于所有長期(大于等于3個月) 應用利奈唑胺的患者及報告有新的視覺癥狀的患者,不論其接受利奈唑胺治療時間的長短,均應當進行視覺功能監測。如發生周圍神經病和視神經病變,應進行用藥利益與潛在風險的評價,以判斷是否繼續用藥。
    目前正在使用或最近使用過抗分支桿菌藥物治療肺結核的患者,如果同時使用利奈唑胺出現神經病變的風險可能會增加。
    驚厥
    在利奈唑胺治療過程中有驚厥的報道。其中一些病例原有癲癇發作病史或有癲癇發作的危險因素。如果患者有癲癇發作病史,應告知醫生。
    單胺氧化酶抑制劑
    利奈唑胺為可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑(MAOI);但是,在抗菌治療劑量下,其不會產生抗抑郁作用。從藥物相互作用研究中和具有潛在疾病和/或正在合用可能有MAO抑制作用的藥物的患者身上獲得的利奈唑胺安全性數據非常有限。因此,在這些情況下不建議使用利奈唑胺,除非可以密切觀察和監測患者。
    二重感染
    尚未在臨床試驗中評估利奈唑胺治療對正常菌群的影響。
    抗生素的應用可能促使非敏感菌株的過度生長。例如,在臨床試驗期間,接受推薦劑量利奈唑胺的患者中,大約3%的患者出現了藥物相關念珠菌病。在治療中如出現二重感染,應采取適當的措施。
    特殊人群
    嚴重腎功能不全患者,僅在預期益處超過理論風險時才可使用本品,且在應用中需要對患者進行密切監測。
    建議嚴重肝功能不全患者僅在認為益處超過理論風險時使用利奈唑胺。
    尚未對利奈唑胺用于未控制的高血壓、嗜鉻細胞瘤、類癌綜合癥和未經治療的甲狀腺機能亢進的患者進行研究。
    臨床試驗
    在對照臨床研究中,對于應用利奈唑胺制劑超過28 天的安全性和有效性尚未進行評價。
    耐藥菌產生
    在沒有確診或高度懷疑細菌感染的證據或沒有預防指征時,處方利奈唑胺可能不會給患者帶來益處,且有增加耐藥細菌產生的風險。
    進食富含酪胺食物時使用
    應告知患者避免進食大量富含酪胺的食物。
    患者用藥信息 
    應告知如下信息:
    ? 利奈唑胺在餐后或餐前服用均可; 
    ? 如果患者患有有高血壓病史,應告知醫生; 
    ? 當應用利奈唑胺時,應避免食用大量高酪胺含量的食物和飲料。每餐攝入的酪胺量應低于100mg。酪胺含量高的食物包括那些通過儲存、發酵、鹽漬和煙熏來矯味而引起蛋白質變性的食物,例如陳年乳酪(每盎司含0-15mg酪胺);發酵過或風干的肉類(每盎司含0.1-8mg酪胺);泡菜(每8盎司含8mg酪胺);醬油(每茶匙含5mg酪胺);生?。?2盎司含4mg酪胺);紅酒(每8盎司含0-6mg)如果長時間貯存或不適當的冷藏,任何一種富含蛋白質的食物其酪胺含量均會增加。
    ? 如果患者正在服用含鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺的藥物,如抗感冒藥物和緩解充血的藥物,應告知醫生。 
    ? 如果正在應用5-羥色胺再攝取抑制劑或其他抗抑郁劑時,應告知醫生。
    ? 苯酮尿:每5mL規格為100mg/5mL的利奈唑胺口服混懸劑中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺制劑不含苯丙氨酸。如患此癥,請與你的醫生或藥劑師聯絡。
    ? 出現視覺的改變時,應當通知醫生。
    ? 如果患者有癲癇發作病史應當告知醫生。 
    ? 腹瀉是抗生素導致的常見問題,通常隨著抗生素停用而停止。有時在抗生素治療開始后,患者可能發生水樣便或血便(伴或不伴胃痙攣和發熱),甚至有可能在停用抗生素后2月或超過2月后發生。如發生上述情況,患者應盡快與醫生聯系。
    應告知患者抗菌藥物包括利奈唑胺應僅用于治療細菌感染,而不應當用于治療病毒感染(如:感冒)。當利奈唑胺用于治療細菌感染時,應告知患者在治療的早期,雖然患者通常會感覺好轉,仍應當按照醫囑準確服藥。用藥的疏漏或沒有完成整個治療過程,可能會(1)降低當時的治療效果且(2)增加細菌耐藥的發生,以及將來可能不能應用利奈唑胺或其他抗菌藥物治療。
    藥物相互作用(見【藥理毒理】、【藥物相互作用】)
    單胺氧化酶抑制作用:利奈唑胺為一可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。所以,利奈唑胺與類腎上腺素能和5-羥色胺類藥物有潛在的相互作用。
    腎上腺能類藥物:有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的擬交感神經藥物、血管加壓藥或多巴胺類藥物的加壓作用可逆性地增加。已對其與常用的藥物如苯丙醇胺和偽麻黃堿的作用進行了研究。腎上腺素能類藥物,如多巴胺或腎上腺素的起始劑量應減小,并逐步調整至可起理想藥效的水平。
    5-羥色胺類藥物:在I期、II期和III期的臨床研究中,未見利奈唑胺與5-羥色胺類藥物合用引起5-羥色胺綜合征的報道。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物,包括抗抑郁藥,如:選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs),有5-羥色胺綜合征的自發性報告。接受利奈唑胺治療的患者如同時服用5-羥色胺類藥物應當按照一般注意事項中的要求進行嚴密監測。
    強CYP450誘導劑:在一項健康志愿者中的研究,利福平和口服利奈唑胺合用導致利奈唑胺的Cmax 降低21%,AUC0-12 降低32%。這一相互作用的臨床意義不明。其它肝酶強誘導劑(如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥),可能引起相似或稍輕的變化(【見藥理毒理】、【藥物相互作用】)。
    藥物與實驗室檢查的相互影響
       沒有關于本品可干擾實驗室檢查的報道。
    【孕婦及哺乳期婦女用藥】
    利奈唑胺及其代謝產物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的藥物濃度與母體的血漿藥物濃度相似。利奈唑胺是否分泌至人類的乳汁中尚不明確。由于許多藥物都能隨人類的乳汁分泌,因此利奈唑胺應慎用于哺乳期婦女。
    尚未在妊娠婦女中進行充分的、嚴格對照的臨床研究。只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風險時,才建議妊娠婦女應用。
    【兒童用藥】
    利奈唑胺用于治療兒童患者下列感染時的安全性和有效性已得到以下研究的證實,包括在成年人中進行的充分的、嚴格對照的臨床研究、兒童患者的藥代動力學研究資料以及在0-11歲革蘭陽性菌感染的兒童中進行的陽性藥物對照的臨床研究(見【適應癥】、【用法用量】和【臨床研究】):
    ? 院內獲得性肺炎
    ? 復雜性皮膚或皮膚軟組織感染
    ? 社區獲得性肺炎(另有一個由8個月至12歲患者參加的非對照研究的證據支持)
    ? 萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染
    一個在5至17歲兒童患者中進行的陽性對照研究證實了利奈唑胺對下列感染的安全性和有效性:
    ? 由對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起的非復雜性皮膚或皮膚軟組織感染
    在經腦室腹膜分流術的兒童患者中得到的藥代動力學資料顯示,給予單劑或多劑利奈唑胺后,腦脊液(CSF)中的藥物濃度差異較大,并未總能達到或維持腦脊液的治療濃度。因此,不推薦利奈唑胺經驗性用于兒童患者的中樞神經系統感染。
    已在剛出生至17 歲的兒童患者中對利奈唑胺的藥代動力學進行了評價。一般而言,基于體重的利奈唑胺清除率會隨著兒童患者年齡的增長而逐漸降低。然而,對于出生后不到7天的早產兒(孕齡<34 孕周),其利奈唑胺清除率通常比出生7 天以內的足月兒低。因此,出生7 天以內的早產兒需采用替代利奈唑胺劑量方案,即10 mg/kg 每12 小時給藥一次(見【藥代動力學】-特殊人群、兒童和【用法用量】)。
    在有限的臨床經驗中,6例兒童患者中的5例(83%),利奈唑胺對其所感染的革蘭陽性病原體的最低抑菌濃度MIC為4mcg/mL,經利奈唑胺治療后臨床痊愈。然而,與成人相比,兒童患者的利奈唑胺的清除率和全身藥物暴露量(AUC)變化范圍更寬。當兒童患者的臨床療效未達到最佳時,尤其是對于利奈唑胺最低抑菌濃度4mcg/mL的病原體,在做療效評估時應考慮其較低的全身暴露藥量、感染部位及其嚴重程度以及其基礎疾?。ㄒ姟舅幋鷦恿W】-特殊人群、兒童和【用法用量】)。
    【老年用藥】
    在Ⅲ期對照研究中,2046例患者接受了利奈唑胺治療,其中589(29%)例為65歲或65歲以上的患者;253例(12%)患者年齡大于等于75歲。未見利奈唑胺在這些患者與年輕患者之間有安全性和有效性的差異。
    【藥物相互作用】
    通過細胞色素酶P450代謝的藥物
    在大鼠中,利奈唑胺不是細胞色素酶P450(CYP450)的誘導劑。另外,利奈唑胺不抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶(如1A2,2C9;2C19,2D6,2E1和3A4)的活性。所以,預計利奈唑胺不會影響經這些主要細胞色素同工酶代謝的藥物的藥代動力學。與利奈唑胺聯合用藥,不會顯著改變主要由CYP2C9進行代謝的(S)-華法林的藥代動力學性質。華法林、苯妥因等藥物,作為CYP2C9的底物,可與利奈唑胺合用而無須改變給藥方案。
    抗生素
    氨曲南:當二者合用時,利奈唑胺與氨曲南的藥代動力學特性均未發生改變。
    慶大霉素:當二者合用時,利奈唑胺與慶大霉素的藥代動力學特性均未發生改變。
    抗氧化劑
    對健康志愿者進行了利奈唑胺與抗氧化劑維生素C 和維生素E 的潛在藥物相互作用的研究。受試者在第1 天口服600 mg 利奈唑胺,并在第8 天再次服用600 mg。第2-9 天,給予受試者維生素C(1000 mg/天)或維生素E(800 IU/天)。與維生素C 合用時,利奈唑胺的AUC0-∞增加2.3%,而與維生素E 合用時增加10.9%。與維生素C 或維生素E 合用時無需調整劑量。
    強CYP 3A4 誘導劑
    利福平:在一項對16 名健康成人男性志愿者進行的研究中,評價了利福平對利奈唑胺的藥代動力學影響。研究中志愿者口服利奈唑胺600mg 每日2 次共5 劑,伴或不伴利福平600mg 每日1 次共8 天。利福平和利奈唑胺合用,導致利奈唑胺的Cmax 降低21% [90% CI,15%-27%],AUC0-12 降低32% [90% CI, 27%-37%]。這一相互作用的臨床意義不明。這一相互作用的機制未完全闡明,可能與肝酶誘導有關。其它肝酶強誘導劑(如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥),可能引起相似或稍輕的變化。
    單胺氧化酶抑制作用:
    利奈唑胺為可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。所以,利奈唑胺與腎上腺素能藥物或5-羥色胺類制劑有潛在的相互作用。
    腎上腺素能類藥物:
    有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的擬交感神經藥物、血管加壓藥或多巴胺類藥物的加壓作用可逆性地增加。已對其與常用的藥物如苯丙醇胺和偽麻黃堿的作用進行了研究。腎上腺素能類藥物,如多巴胺或腎上腺素的起始劑量應減小,并逐步調整至可起理想藥效的水平。
     酪胺:當健康成人受試者同時接受利奈唑胺及超過100mg 的酪胺時,可見明顯的增壓反應。所以,應用利奈唑胺的患者應避免食用酪胺含量高的食物或飲料。
    鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺:對血壓正常的健康志愿者給予利奈唑胺,可觀察到利奈唑胺能可逆性地增加偽麻黃堿(PSE)、鹽酸苯丙醇胺(PPA)的增壓作用(見【注意事項】中的藥物相互作用)。未對高血壓患者進行類似的研究。對血壓正常的健康志愿者進行了利奈唑胺、PSE、PPA、安慰劑分別單用,及利奈唑胺達穩態時(600mg,每12 小時一次,連用3 天)聯用PSE 或PPA(PPA,25mg 或PSE,60mg 各二個劑量,給藥間隔4 小時)對血壓和心率的影響的研究。任何給藥方式心率均不受影響。利奈唑胺與PPA 或PSE 聯用均能使血壓上升。在PPA 或PSE 第二次給藥后的2-3 小時,觀察到最高的血壓值;在達峰值后的2-3 小時,血壓又回復到了基礎水平。PPA 研究結果表明:平均(范圍)最大收縮壓以mmHg 表示為:安慰劑=121(103-158),利奈唑胺單用=120(107-135);PPA 單用=125(106-139),PPA 與利奈唑胺聯用=147(129-176)。PSE 的研究結果與PPA 的研究結果相似。當利奈唑胺與PSE 或PPA 聯用時,較基礎收縮壓的平均最大增加值分別為32mmHg(范圍:20-52mmHg)和38mmHg(范圍:18-79mmHg)。
    5-羥色胺類藥物
    右美沙芬:對健康志愿者進行了利奈唑胺與右美沙芬潛在藥物相互作用的研究。給予志愿者右美沙芬(二個劑量,20mg 每次,間隔4 小時),同時給予或不給予利奈唑胺。在接受右美沙芬和利奈唑胺的血壓正常的志愿者中未觀察到5-羥色胺綜合征的作用(意識模糊、極度興奮、不安、震顫、潮紅、發汗以及體溫升高)。
    【藥物過量】
    在過量事件中,建議應用支持療法,維持腎小球的濾過。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在I期臨床研究中,給予利奈唑胺3小時后,通過3小時的血液透析,30%劑量的藥物被清除。尚無腹膜透析或血液濾過清除利奈唑胺的資料。當分別給予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺時,動物急性中毒的臨床癥狀為大鼠活動力下降和運動失調,狗出現嘔吐和顫抖。
    【藥理毒理】
    藥理作用
    利奈唑胺屬于噁唑烷酮類合成抗生素,可用于治療由需氧的革蘭陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括一些革蘭陰性菌和厭氧菌。利奈唑胺與細菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結合,從而阻止形成功能性70S始動復合物,后者為細菌繁殖過程中非常重要的組成部分。時間-殺菌曲線研究的結果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑。利奈唑胺為大多數鏈球菌菌株的殺菌劑。
    體外研究顯示23S rRNA的點突變與利奈唑胺耐藥性產生有關。臨床用藥過程中,對萬古霉素耐藥的屎腸球菌對利奈唑胺產生耐藥的報告曾有發表。在一項報告中,有萬古霉素與利奈唑胺耐藥的屎腸球菌醫院內傳播的情況。另有一項在利奈唑胺的臨床用藥過程中發生了(甲氧西林耐藥)金黃色葡萄球菌耐藥的報告。這些微生物對利奈唑胺的耐藥與其23S rRNA中的點突變(2576位鳥嘌呤被胸腺嘧啶取代)有關。通過染色體基因編碼23SrRNA或核糖體蛋白(L3和L4)突變而對噁唑烷酮耐藥的微生物通常對利奈唑胺有交叉耐藥性。由甲基轉移酶介導的葡萄球菌對利奈唑胺耐藥也有報道。這種耐藥性是由crf基因(氯霉霉素抗性基因)介導的,該基因所在質??稍谄咸亚蚓g轉移。
    與其他抗菌藥物的相互作用
    體外研究顯示利奈唑胺與萬古霉素、慶大霉素、利福平、亞胺培南-西司他汀、氨曲南、氨芐西林或鏈霉素具有相加作用或無關。
    體外試驗和臨床應用的結果表明,本品對以下微生物的大多數菌株具有抗菌活性:
    需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌:
    屎腸球菌(僅指萬古霉素耐藥的菌株)
    金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥的菌株)
    無乳鏈球菌
    肺炎鏈球菌
    化膿性鏈球菌
    下列菌株中至少90%的菌株體外最低抑菌濃度(MIC)低于或等于利奈唑胺的敏感范圍,該數據僅為體外研究資料,其臨床意義尚不明確,尚未通過充分的及嚴格對照的臨床研究證實利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。
    需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌
    糞腸球菌(包括萬古霉素耐藥的菌株)
    屎腸球菌(萬古霉素敏感的菌珠)
    表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥的菌珠)
    溶血葡萄球菌
    草綠色鏈球菌
    需氧的和兼性的革蘭陰性致病菌
    多殺巴斯德菌
    毒理研究
    遺傳毒性
    利奈唑胺對基因突變試驗(Ames細菌回復突變試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗)、體外非常規DNA合成(UDS)試驗、體外人淋巴細胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內微核試驗均未發現其致畸和致突變的潛在可能。
    生殖毒性
    利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育力。當對成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的劑量給藥時(根據AUC推算,該劑量相當于或大于人類的給藥劑量),能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育力。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導的。受影響的精細胞包含形態和定向異常的線粒體,并且是沒有活力的。觀察到的附睪中上皮細胞的肥大和增生,與生殖力的降低有關。犬中未見相似的附睪變化。
    未成年雄性大鼠在性發育的絕大部分時期給予利奈唑胺(50mg/kg/天,從出生的第7-36天;100mg/kg/天從出生的37-55天,按平均的AUC推算,相當于人類3個月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍),發現可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生仔早期(相當于受孕第6天至產后第5天)、新生仔期(產后5至21天)、或未成年期(產后22天至35天)的藥物暴露觀察中,未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22天至35天給藥,觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態的改變。
    根據AUC推算,小鼠、大鼠或家兔分別在利奈唑胺的暴露量相當于預期人體暴露量的6.5倍(小鼠)、或相當(大鼠)或0.06倍(家兔)時,未見致畸作用。但是可見胚胎與胎仔毒性。
    在小鼠中,僅在導致母體毒性(臨床癥狀和體重增量降低)的劑量下才發現胚胎和胎仔毒性。在劑量為450mg/kg/天(根據AUC推算,相當于估測的人體暴露水平的6.5倍)時,可見著床后胚胎死亡增加,包括整窩丟失、胎仔體重降低、肋軟骨融合的發生率增加。
    在大鼠中,在劑量為15和50 mg/kg/天(根據AUC推算,暴露水平約分別相當于估測的人體暴露量的0.22倍)時可見輕度胎仔毒性。出現的影響包括胎仔體重降低、胸骨骨化程度降低,后者是經常伴隨胎仔體重降低發生的現象。在劑量為50mg/kg/天時,可見輕微母體毒性,表現為體重增量減少。
    在家兔中,只有在給藥劑量為15mg/kg/天(按AUC推算,相當于估測的人體暴露量的0.06倍)、出現母體毒性時(出現臨床體征、體重增量減少與攝食量降低),才出現胎仔體重降低。
    在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/d(以AUC計算,相當于人用劑量),產后1-4天存活的幼仔數減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時交配,可見未著床胚胎數的增加。
        利奈唑胺及其代謝產物可經哺乳期大鼠的乳汁分泌,乳汁中的濃度與母體血漿相似。尚不清楚利奈唑胺是否經人乳汁分泌。
    致癌性
    未進行動物的終生生存研究以評估利奈唑胺的潛在致癌性。
    其他
    在未成年和成年的大鼠和犬中,利奈唑胺的毒性靶器官相似。對骨髓抑制的作用與時間和劑量相關,動物研究中表現為骨髓細胞減少/血細胞生成減少,脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少,以及外周血紅細胞、白細胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結和脾臟出現淋巴耗竭??傊?,淋巴組織的征象與可能觀察到的食欲減少、體重減輕和抑制體重增加相關。
    大鼠連續6個月經口給予利奈唑胺,80mg/kg/天劑量組動物可見坐骨神經出現不可逆的、輕微到輕度的軸變性;該劑量組在3個月中期剖檢時也發現1只雄性動物出現坐骨神經輕微變性。對灌流固定組織進行敏感的形態學評估以研究視神經退變的證據。在給藥6個月后,2只雄性大鼠可見輕微到中度的視神經退變,但由于該異常發現為急性改變,且分布不對稱,因此其與藥物的直接相關性尚不明確。顯微檢查發現的這種神經退變與老年大鼠自發性單側視神經退變相似,可能是常見的背景性改變的加劇。
    上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當。對血象和淋巴系統的作用雖然在某些研究的恢復期內未能完全恢復,但是是可逆的。
    【藥代動力學】
    成人單次或多次口服和靜注利奈唑胺后的平均藥代動力學參數見表16。利奈唑胺600mg,每12小時口服一次達穩態后,利奈唑胺的血漿濃度見圖1。
     
    表16 成年人利奈唑胺的藥代動力學參數平均值(標準差)
    利奈唑胺的劑量 Cmax Cmin Tmax AUC* t1/2 CL
    μg/mL μg/mL hrs μg?h/mL hrs mL/min
    400mg片
    單劑量** 8.1 - 1.52 55.10 5.20 146
    (1.83) (1.01) (25.00) (1.50) (67)
     
    每12小時 11.00 3.08 1.12 73.40 4.69 110
    (4.37) (2.25) (0.47) (33.50) (1.70) (49)
    600mg片
    單劑量 12.7 - 1.28 91.40 4.26 127
    (3.96) (0.66) (39.30) (1.65) (48)
     
    每12小時 21.20 6.15 1.03 138.00 5.40 80
    (5.78) (2.94) (0.62) (42.10) (2.06) (29)
    600mg靜脈注射液***
    單劑量 12.9 - 0.50 80.20 4.40 138
    (1.60) (0.10) (33.30) (2.40) (39)
     
    每12小時 15.10 3.68 0.51 89.70 4.80 123
    (2.52) (2.36) (0.03) (31.00) (1.70) (40)
    600mg口服懸液
    單劑量 11.00 - 0.97 80.80 4.60 141
    (2.76) (0.88) (35.10) (1.71) (45)
     
    *   單劑量的AUC=AUC 0-∞;多劑量的AUC=AUC0-τ
    **  數據由375mg歸一化而來
    *** 數據由625mg歸一化而來,靜脈給藥為在30分鐘內輸注
    Cmax=最大血漿濃度;Cmin=最低血漿濃度;Tmax=達峰時間
    AUC=藥時曲線下的面積;t1/2=消除半衰期;CL=系統消除率
     
     
    圖1 每12小時口服一次,達穩態時利奈唑胺的血漿濃度(平均值±標準差,n=16)
    吸收:口服給藥后,利奈唑胺吸收快速而完全。給藥后約1-2小時達到血漿峰濃度,絕對生物利用度約為100%。所以,利奈唑胺口服或靜脈給藥無需調整劑量。
    利奈唑胺的給藥無須考慮進食的時間。當利奈唑胺與高脂食物同時服用時,達峰時間從1.5小時延遲到2.2小時,峰濃度約下降17%。然而總的暴露量指標AUC 0-∞值在兩種情況下是相似的。
    分布:動物與人的藥代動力學研究均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結合率約為31%且為非濃度依賴性。在健康志愿者中,穩態時利奈唑胺的分布容積平均為40-50L。
    在利奈唑胺多次給藥的I期臨床研究中,對有限例數健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率為1.2比1;在汗液與血漿中的比率為0.55比1。
    代謝:利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環的氧化,它可產生兩個無活性的開環羧酸代謝產物,氨基乙氧基乙酸代謝物(A)和羥乙基氨基乙酸代謝物(B)。在體外,推測代謝產物A是通過一個酶途徑形成,而代謝產物B通過非酶介導的化學氧化機制形成。體外研究表明利奈唑胺的代謝程度極低,可能由人類細胞色素酶P450介導。但是,利奈唑胺的代謝途徑仍沒有完全明確。
    排泄:非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。穩態時,約有30%藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產物B的形式、10%以代謝產物A的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低(平均為40mL/分鐘),提示有腎小管網的重吸收。事實上,糞便中無利奈唑胺,大約有6%和3%的藥物分別以代謝產物B和A的形式出現在糞便中。
    隨著利奈唑胺劑量的增加,可觀察到利奈唑胺輕微的非線性清除,表現為在高濃度時利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低。然而,清除率的變化很小,不足以影響利奈唑胺的表觀消除半衰期。
    特殊人群
    老年人:利奈唑胺的藥物代謝動力學性質在老年患者(≥65歲)中無顯著改變。所以,在老年患者中無需劑量調整。
    兒童:剛出生至17歲的兒童患者(含早產兒及足月出生的新生兒)、12-17歲的健康青少年以及出生后1周至12歲的兒童患者中都進行了利奈唑胺單劑量靜脈給藥的藥代動力學研究。表17對受試的兒童患者及健康成人志愿者單劑量靜脈給藥后利奈唑胺的藥代動力學參數進行了小結。
    與兒童患者的年齡無關,利奈唑胺的Cmax和分布容積(Vss)在各年齡層的兒童患者中相似。然而,利奈唑胺的清除率在各年齡層的兒童患者中有所不同。除了出生不到一周的早產兒,年齡最小的兒童組(即出生一周后至11歲),其清除速率最快,導致與成人相比單劑量給藥后全身藥物暴露量(AUC)降低和半衰期縮短。隨著兒童患者年齡的增加,利奈唑胺的清除率逐漸降低。青少年患者的清除率與成年人的相似。與成年人相比,清除率與全身藥物暴露量(AUC)在所有不同年齡層的兒童患者中存在更大的個體差異。
    新生兒至11歲的兒童患者每8小時給藥一次的日平均AUC值與青少年和成年患者每12小時給藥一次的日平均AUC值相似。因而,11歲及小于11歲兒童患者的給藥劑量應為10mg/kg,每8小時一次。12歲及其以上的兒童患者給藥劑量為600mg每12小時一次(見【用法用量】)。
    表17 單劑量10mg/kg靜脈輸注或600mg利奈唑胺后,
    兒童與成年患者的藥代動力學參數(平均值:(CV%);[最大值與最小值])
    年齡組 Cmax
    μg/mL Vss
    l/kg AUC*
    μg.h/mL t1/2
    hrs CL
    mL/min/kg
    新生兒組
    早產兒**
    <一周(N=9)?
    12.7(30%)
    [9.6,22.2]
    0.81(24%)
    [0.43,1.05]
    108(47%)
    [41,191]
    5.6(46%)
    [2.4,9.8]
    2.0(52%)
    [0.9,4.0]
    足月兒***
    <一周(N=10)? 11.5(24%)
    [8.0,18.3] 0.78(20%)
    [0.45,0.96] 55(47%)[19,103] 3.0(55%)[1.3,6.1] 3.8(55%)
    [1.5,8.8]
    足月兒***
    ≥一周但≤28天(N=10)? 12.9(28%)
    [7.7,21.6] 0.66(29%)
    [0.35,1.06] 34(21%)
    [23,50] 1.5(17%)
    [1.2,1.9] 5.1(22%)
    [3.3,7.2]
    嬰兒患者
    >28天但
    <3個月(N=12)? 11.0(27%)
    [7.2,18.0] 0.79(26%)
    [0.42,1.08] 33(26%)
    [17,48] 1.8(28%)
    [1.2,2.8] 5.4(32%)
    [3.5,9.9]
    兒童患者
    3個月至11歲(N=59)? 15.1(30%)
    [6.8,36.7] 0.69(28%)
    [0.31,1.50] 58(54%)
    [19,153] 2.9(53%)
    [0.9,8.0] 3.8(53%)
    [1.0,8.5]
    青少年受試者和患者
    12歲至17歲(N=36)? 16.7(24%)
    [9.9,28.9] 0.61(15%)
    [0.44,0.79] 95(44%)
    [32,178] 4.1(46%)
    [1.3,8.1] 2.1(53%)
    [0.9,5.2]
    成年患者(N=29)§ 12.5(21%)
    [8.2,19.3] 0.65(16%)
    [0.45,0.84] 91(33%)
    [53,155] 4.9(35%)
    [1.8,8.3] 1.7(34%)
    [0.9,3.3]
    *   AUC=單劑量AUC0-∞;
    **  本組數據中,早產兒的定義為出生時小于34孕周(只有一例早產兒童患者在出生后的1周至28天入選);
    *** 本組數據中,足月兒的定義為出生時大于等于34孕周;
    ?   劑量為10mg/kg
    ?   劑量為600mg或10mg/kg,最多用至600mg;
    §   劑量歸一化為600mg
        Cmax=最大血漿濃度;Vss=分布容積;AUC=藥時曲線下的面積;t1/2=表觀消除半衰期;CL=按體重歸一化的系統消除率
    性別:女性與男性相比,利奈唑胺分布容積較小。女性的血漿濃度高于男性,部分由體重差異引起??诜o藥600mg后,女性的平均清除率約較男性低38%。然而,平均表觀清除速率常數和半衰期未見明顯的性別差異。因此,女性的藥物暴露量不會明顯超過已知可耐受的水平。故無須針對性別進行劑量調整。
    腎功能不全:不同程度的腎功能不全患者,其原形藥物利奈唑胺的藥代動力學性質不發生改變。腎功能不全患者,二種主要代謝產物可能產生蓄積,且蓄積隨腎功能不全的嚴重程度增加而增加(見表18)。尚未在嚴重腎功能不全患者中,對上述兩種代謝產物蓄積的臨床意義進行研究。無論腎功能如何,患者都能獲得相似的利奈唑胺血漿藥物濃度,因此無須對腎功能不全的患者調整劑量。由于缺乏對兩種主要代謝產物在體內蓄積的臨床意義的認識,對腎功能不全患者應權衡應用利奈唑胺與其代謝物蓄積潛在風險間的利弊。利奈唑胺及其兩種代謝產物都可通過透析清除。尚沒有腹膜透析影響利奈唑胺藥代動力學特性的資料。利奈唑胺給藥后3小時開始透析,在大約3小時的透析期內約30%的藥物劑量可清除。因此,利奈唑胺應在血透結束后給藥。
    表18 不同程度腎功能不全的患者以600mg利奈唑胺單劑量口服,
    利奈唑胺及其代謝產物A和B的AUC和消除半衰期平均值(標準差)
    參數 健康志愿者
    ClCR>80
    mL/min 腎功能中度受損者
    30<ClCR<80 mL/min 腎功能重度受損者
    10<ClCR<30 mL/min 血透-依賴性
    血透結束后* 血透進行時
    利奈唑胺
    AUC0-∞
    ,μg.h/mL 110(22) 128(53) 127(66) 141(45) 83(23)
    t1/2,小時 6.4(2.2) 6.1(1.7) 7.1(3.7) 8.4(2.7) 7.0(1.8)
    代謝產物A
    AUC0-48
    ,μg.h/mL 7.6(1.9) 11.7(4.3) 56.5(30.6) 185(124) 68.8(23.9)
    t1/2,小時 6.3(2.1) 6.6(2.3) 9.0(4.6) NA NA
    代謝產物B
    AUC0-∞
    ,μg.h/mL 30.5(6.2) 51.1(38.5) 203(92) 467(102) 239(44)
    t1/2,小時 6.6(2.7) 9.9(7.4) 11.0(3.9) NA NA
    *   在兩次血透之間,NA=不適用
    肝功能不全:對7位輕至中度肝功能不全患者(Child-Pugh分級A或B)的研究表明,利奈唑胺的藥代動力學性質未見改變。根據現有的資料,無須對輕至中度肝功能不全患者調整劑量。尚未在嚴重肝功能不全的患者中評價利奈唑胺的藥代動力學特性。
    【貯藏】避光,密封,在25℃以下保存。
    【包裝】鋁塑泡罩(藥用鋁箔與聚氯乙烯固體藥用硬片)包裝,6片/板?2板/盒。
    【有效期】24個月
    【執行標準】國家藥品監督管理局標準YBH01522019
    【批準文號】  國藥準字H20193189
    【生產企業】  
    企業名稱:重慶華邦制藥有限公司
    生產地址:重慶市渝北區人和星光大道69號
    郵政編碼:401121
    咨詢電話:023-67034120  800-8070618(需使用固定電話撥打) 
    傳真號碼:023-67886970
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