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    他達拉非片
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    他達拉非片

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    英文名稱:
    Tadalafil Tablets
    漢語拼音:
    Tadalafei Pian
    貯 藏:
    常溫保存
    包 裝:
    聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用鋁箔。1片/板/盒、1片/板×2板/盒;4片/板/盒、4片/板×2板/盒;14片/板×2板/盒
    有 效 期:
    24個月
    執行標準:
    國家藥品監督管理局標準YBH01142020
    批準文號:
    國藥準字H20203166
    企業名稱:
    重慶華邦制藥有限公司
    生產地址:
    重慶市渝北區人和星光大道69號
    產品描述
     
    【藥品名稱】
    通用名稱:他達拉非片
    英文名稱:Tadalafil Tablets
    漢語拼音:Tadalafei Pian
    【成    份】
    主要成份:他達拉非
    化學名稱:(6R,12aR)-6-(1,3-苯并間二氧戊環-5-基)-2-甲基2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮
    化學結構式:
     
     
    分子式:C22H19N3O4
    分子量:389.41
    【性    狀】
    本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色至類白色。
    【適應癥】
    治療勃起功能障礙。
    【規格】
     20mg
    【用法用量】
        服用他達拉非片不受進食影響,需要性刺激以使他達拉非片生效。
    勃起功能障礙
    按需服用他達拉非片
    ? 對于大多數患者,按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg,在進行性生活之前服用。
    ? 依據個體的療效和耐受性不同,可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。
    ? 與安慰劑相比,按需服用他達拉非片能在長達36小時內改善勃起功能。因此,在推薦患者以最佳方式服用他達拉非片時,應考慮此因素。
    每日一次服用他達拉非片
    ? 每日一次服用他達拉非片的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時間服用,無需考慮何時進行性生活。
    ? 依據個體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用他達拉非片的劑量增加至5mg。
    應根據患者具體情況權衡風險獲益,選擇適宜的治療方案。
    特殊人群用藥
    腎損害
    按需服用他達拉非片
    ? 輕度(肌酐清除率51 ~ 80 mL/min):無需調整劑量。
    ? 中度(肌酐清除率31 ~ 50 mL/min):建議起始劑量為5mg,每日不超過一次,最大劑量限制為每48小時不超過10mg。
    ? 重度(肌酐清除率<30 mL/min和血液透析):最大推薦劑量為5 mg,每72小時不超過1次(見【注意事項】)。
    每日一次服用他達拉非片
    ? 輕度(肌酐清除率51 ~ 80 mL/min):無需調整劑量。
    ? 中度(肌酐清除率31 ~ 50 mL/min):無需調整劑量。
    ? 重度(肌酐清除率<30 mL/min和血液透析):不建議每日一次服用他達拉非片(見【注意事項】)。
    肝損害
    按需服用他達拉非片
    ? 輕度或中度(Child Pugh分級A或B):他達拉非片劑量不應超過10 mg,每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估,因此,應慎用。
    ? 重度(Child Pugh分級C):不建議使用他達拉非片(見【注意事項】)。
    每日一次服用他達拉非片
    ? 輕度或中度(Child Pugh分級A或B):尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估。因此,如需對這些患者處方每日一次服用他達拉非片,建議謹慎。
    ? 重度(Child Pugh分級C):不建議使用他達拉非片(見【注意事項】)。
    老年人
    對于年齡>65歲的患者,無需調整劑量。
    合并用藥
    硝酸鹽類藥物
    嚴禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進行合并用藥(見【禁忌】)。
    α-受體阻滯劑
    當他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時,接受α-阻滯劑治療的患者應達穩定后,再開始他達拉非片治療,并從推薦的最低劑量開始(見【注意事項】)。
    CYP3A4抑制劑
    按需服用他達拉非片
    對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,他達拉非片的最大推薦劑量為10 mg,不超過每72小時1次(見【注意事項】及【藥物相互作用】)。
    每日一次服用他達拉非片
    對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,推薦劑量為不超過2.5 mg(見【注意事項】及【藥物相互作用】)。
    【不良反應】
    同品種臨床試驗數據
    因為開展臨床試驗的條件差異較大,因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發生率相比,也可能無法反映實踐中觀察到的發生率。
    在全球的臨床試驗中,共有超過6550名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中,分別有716,389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片,分別有超過1300和1000名受試者,接受了至少6個月和1年的治療。
    按需服用他達拉非片
    在持續12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中,平均年齡為59歲(范圍為22~88),接受他達拉非10 mg或20 mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%,與之相比,接受安慰劑治療的患者為1.4%。
    按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥,按需服用他達拉非片發生如下不良事件(見表1)。
    表1:在按需服用他達拉非片的8項主要的安慰劑對照3期研究中(包括一項在糖尿病患者中進行的研究),急需治療不良事件的發生率在他達拉非片(10 或 20 mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組
    不良事件 安慰劑
    (N=476) 他達拉非5 mg (N=151) 他達拉非10 mg (N=394) 他達拉非20 mg (N=635)
    頭痛 5% 11% 11% 15%
    消化不良 1% 4% 8% 10%
    背痛 3% 3% 5% 6%
    肌痛 1% 1% 4% 3%
    鼻充血 1% 2% 3% 3%
    潮紅a 1% 2% 3% 3%
    肢體痛 1% 1% 3% 3%
    a 潮紅包括:面潮紅和潮紅
    每日一次服用他達拉非片
    在持續12或24周的3項安慰劑對照3期研究中,平均年齡為58歲(范圍為21~82),接受他達拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1%,與之相比,安慰劑治療的患者為2.8%。
    在持續12周的臨床試驗中報告了以下不良事件(見表2):
    表2:在每日一次服用他達拉非片的3項為期12周的主要的安慰劑對照3期研究中(包括一項在糖尿病患者中進行的研究),急需治療不良事件的發生率在他達拉非片每日一次給藥(2.5 或 5 mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組
    不良事件 安慰劑
    (N=248) 他達拉非2.5 mg
    (N=196) 他達拉非5 mg
    (N=304)
    頭痛 5% 3% 6%
    消化不良 2% 3% 5%
    鼻咽炎 4% 4% 3%
    背痛 1% 3% 3%
    上呼吸道感染 1% 3% 3%
    面色潮紅 1% 1% 3%
    流感 2% 3% 2%
    肌痛 1% 2% 2%
    咳嗽 0% 4% 2%
    腹瀉 0% 1% 2%
    鼻充血 0% 2% 2%
    肢體疼痛 0% 1% 2%
    支氣管炎 1% 2% 0%
    尿路感染 0% 2% 0%
    胃食管反流 0% 2% 1%
    腹痛 0% 2% 1%
    一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件(見表3):
    表3:在每日一次服用他達拉非片的1項24周安慰劑對照3期研究中,急需治療不良事件的發生率在他達拉非片每日一次給藥(2.5 或 5 mg)治療組為≥2%,且高于安慰劑組
    不良事件 安慰劑
    (N=94) 他達拉非2.5 mg
    (N=96) 他達拉非5 mg
    (N=97)
    鼻咽炎 5% 6% 6%
    病毒性胃腸炎 2% 3% 5%
    流感 3% 5% 3%
    背痛 3% 5% 2%
    上呼吸道感染 0% 3% 4%
    消化不良 1% 4% 1%
    胃食管反流疾病 0% 3% 2%
    肌痛 2% 4% 1%
    高血壓 0% 1% 3%
    鼻充血 0% 0% 4%
    表1和表2中描述了背痛和肌痛的發生率。在他達拉非的臨床藥理學試驗中,背痛和肌痛一般發生在給藥后12~24小時,通常在48小時內得以緩解。他達拉非治療引起的背痛/肌痛的特點是,彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適,采取臥姿會使之加劇。一般而言,發生的疼痛嚴重程度為輕度或中度,無需治療即可緩解,但是也有較低發生率的嚴重背痛報告(所有報告<5%)。如果需要進行治療,對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的;然而,少數需要治療的受試者,采用了弱麻醉劑(如可待因)??傮w而言,按需服用他達拉非片的所有受試者中,約有0.5%因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴展研究中,分別有5.5%和1.3%的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗,包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明,沒有具有醫學意義的病理基礎。在表2中描述了每日一次服用他達拉非片的發生率。在每日一次服用他達拉非片的研究中,背痛和肌痛事件一般為輕度或中度,退出率為0.3%。
    在所有按需服用他達拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對照臨床試驗中, 65歲及以上的患者服用他達拉非片時出現腹瀉的頻率更高(2.5%的患者)。
    在所有他達拉非片的研究中,色覺變化的報告是罕見的(<0.1%的患者)。
    以下小節中指出了在每日一次或按需服用他達拉非片的對照臨床試驗中,報告的其他較為少見(<2%)的不良事件。這些事件與他達拉非片的因果關系并不明確。這份列表中未包括極輕微的事件,與藥物無明確關系的事件,以及不準確無意義的報告。
    全身——無力,面部水腫,疲勞,疼痛,外周性水腫
    心血管——心絞痛,胸痛,低血壓,心肌梗死,直立性低血壓,心悸,昏厥,心動過速
    消化——肝功能檢查異常,口干,吞咽困難,食管炎,胃炎,r-谷氨酰轉移酶(GGTP)升高,稀便,惡心,上腹痛,嘔吐
    肌肉骨骼——關節痛,頸痛
    神經——頭暈,感覺減退,失眠,感覺異常,嗜睡,眩暈
    呼吸—— 呼吸困難,鼻出血,咽炎
    腎臟和泌尿——腎損害
    皮膚和附件——瘙癢,皮疹,出汗
    眼部——視覺模糊,色覺改變,結膜炎(包括結膜充血),眼痛,流淚增加,眼瞼腫脹
    耳部——聽力突然降低或喪失,耳鳴
    泌尿生殖——勃起增加,自發性陰莖勃起
    上市后經驗
        他達拉非片批準上市之后發現了以下的不良反應。由于這些不良反應是在不確定規模的人群中自發報告的,因此并不能可靠的估算其發生率或建立與藥物暴露水平的因果關系。選擇這些事件的原因包括嚴重性、報告頻率、缺乏明確的其他原因或上述原因都有。
    心血管和腦血管——嚴重的心血管事件,包括心肌梗死,心源性猝死,卒中,胸痛,心悸,以及心動過速,在上市后有報道與服用他達拉非有時間關系。其中大多數患者(并非所有患者)原本就有心血管風險因素。據報告,很多事件發生于性生活過程中或之后不久,很少發生在服藥后但未進行性生活。其他則是在服用他達拉非片進行性生活后數小時到數天后報告的。不能確定這些事件是否與他達拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關系(見【注意事項】)。
    全身——超敏反應,包括蕁麻疹,斯約二氏綜合征,以及剝脫性皮炎。
    神經——偏頭痛,癲癇,以及癲癇發作,短暫性遺忘癥
    眼部——視野缺失,視網膜靜脈閉塞,視網膜動脈閉塞
        非動脈性前部缺血視神經病變(NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy),是視力減退包括永久性失明的一項原因,在上市后罕見與磷酸二酯酶5(PDE 5, Phosphodiesterase 5)抑制劑,包括與他達拉非片有時間關系的報告。這些患者大多數(但并非全部)原來就有發生NAION的解剖學或血管風險因素,包括但不限于:杯盤較?。ā耙暽窠洷P擁擠”),年齡超過50歲,糖尿病,高血壓,冠心病,高脂血癥以及吸煙(見【注意事項】)。
    耳部——在上市后報告了突發性聽力減低或喪失的病例,與使用PDE5抑制劑,包括他達拉非片有時間關系。在某些病例中報告了醫學條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數病例中,醫療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達拉非片,患者原有的喪失聽力的風險因素,與這些因素的共同作用或其他因素有直接關系(見【注意事項】)。
    泌尿生殖——持續勃起(見【注意事項】)。
    【禁忌】
        對本品中任何成份過敏者禁用。
    硝酸鹽類藥物
        正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物,無論是定期和/或間歇性給藥的患者,嚴禁服用他達拉非片。臨床藥理學研究表明,他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用(見【藥理毒理】)。
    超敏反應
    已知對他達拉非嚴重過敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應的報告,包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎(見【不良反應】)。
    鳥苷酸環化酶(GC, Guanylate Cyclase)刺激劑
        正在使用GC刺激劑(如利奧西呱)的患者不得服用他達拉非片。PDE5抑制劑,包括他達拉非片,可能會加強GC刺激劑的降壓效果。
    【注意事項】
        勃起功能障礙的評價應當包括適當的醫學評估確定可能的未知病因,以及治療選擇。
    在處方他達拉非片之前,需要注意:
    心血管
        因為心臟風險與性行為有一定程度的相關,所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此,勃起功能障礙的治療,包括他達拉非片,不得用于因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現癥狀的患者,應當建議其避免進行性行為,并立即求治。
        醫生應與患者討論,如果他們在服用他達拉非片后,出現了需要硝化甘油治療的心絞痛時,應當采取的措施。服用他達拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此,在服用他達拉非片后發生心絞痛的患者,應立即求治(見【禁忌】)。
        左心室流出道梗阻的患者(例如,主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄),可能對血管擴張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。
        在他達拉非片的臨床安全性和有效性試驗中,未包括以下心血管疾病患者人群,因此在獲得進一步信息之前,他達拉非片不建議用于以下患者:
    ? 至少90天內曾發生心肌梗死
    ? 不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛
    ? 過去6個月內曾發生紐約心臟學會制定的2級或更高級別的心力衰竭
    ? 未控制的心律失常,低血壓(<90/50 mm Hg)或未控制的高血壓
    ? 過去6個月內曾發生卒中
        與其他PDE5抑制劑相同,他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用,可能會導致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學研究中,相對于安慰劑,健康受試者服用他達拉非20 mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8 mm Hg(見【藥理毒理】)。雖然這一作用對大多數患者不會造成影響,但在處方他達拉非片之前,醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者,是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者,可能對血管擴張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。
    每日一次服用他達拉非片可能發生的藥物相互作用
    醫生應當注意,每日一次服用他達拉非片能夠產生持續的血漿他達拉非的濃度,在評價與藥物(如硝酸鹽類藥物,α-受體阻滯劑,抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑)或與大量飲酒可能發生的相互作用時,應當考慮到這一點。
    長時間勃起
        這類藥物,罕見超過4小時的長時間勃起以及持續勃起癥(痛性勃起超過6小時)。如果不及時治療持續勃起癥,可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者,無論是否有痛感,都應當赴急診就醫。
        對具有易發生持續勃起癥的因素(如鐮狀細胞性貧血,多發性骨髓瘤或白血?。?,或陰莖存在解剖學缺陷(如異常彎曲,海綿體纖維化,或陰莖硬結癥)的患者,應慎用他達拉非片。
    眼部反應
    醫生應建議患者,如果突然發生了單眼或雙眼視力喪失,應當立即停用所有的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑包括他達拉非片,并就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經病變(NAION)的癥狀,NAION是一種罕見情況,是視力降低,包括永久性失明的原因之一,在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。據文獻報道,在年齡≥50的男性中,NAION的年發生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設計病例研究評估了在NAION發作前(5個半衰期內)立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發作的風險。結果表明,NAION的風險增加約2倍,風險估計為2.15(95%CI 1.06,4.34)。一項類似研究所報告的結果與此一致,風險評估為2.27(95% CI 0.99,5.20)。在這些研究中,其他NAION的風險因素(如視盤“擁擠”)也可能會導致NAION的發作。
    但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關系(見【不良反應】)。
        醫生應該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人,其NAION再次發作的風險會增加。所以,這些患者應該謹慎使用PDE5抑制劑,包括他達拉非片;且應該在預期獲益大于風險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比,低視神經杯/盤比值的人也被認為具有較高的NAION風險;但是尚沒有足夠的證據來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括他達拉非片使用者的篩查。
        臨床試驗中未包括患有遺傳性視網膜退化癥,包括色素性視網膜炎的患者,不建議在這些患者中使用他達拉非片。
    突發性聽力喪失
        如果突然發生聽力減退或聽力喪失,醫生應建議患者停止服用PDE5抑制劑,包括他達拉非片,并且立即就醫。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈,與服用PDE5抑制劑,包括他達拉非片有時間關系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關系(見【不良反應】)。
    α-受體阻滯劑和抗高血壓藥
        醫生應與患者討論他達拉非片會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性(見【藥物相互作用】和【藥理毒理】)。
    PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應謹慎。PDE5抑制劑,包括他達拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時,會對血壓產生疊加作用。在某些患者中,這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低(見【藥理毒理】和【藥物相互作用】),這可能會導致癥狀性低血壓(如昏厥)。應考慮以下情況:
    ? 患者使用PDE5抑制劑前,接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學不穩定的患者,在合用PDE5抑制劑時發生癥狀性低血壓的風險會升高。
    ? 接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者,應當從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。
    ? 已經服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者,α-受體阻滯劑應從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時,逐步增加α-受體阻滯劑劑量,可能會使血壓進一步降低。
    ? PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性,可能會受到其他因素的影響,包括血管內血容量不足,以及其他抗高血壓藥物。
    (見【用法用量】和【藥物相互作用】)。
    腎損害
    按需服用他達拉非片
        肌酐清除率<30 mL/min或接受透析的終末期腎病患者,他達拉非片的劑量限制在5 mg,每72小時不超過1次。肌酐清除率30~ 50 mL/min的患者,他達拉非片的起始劑量應為5 mg,每日不超過1次,最大劑量限制在10mg,每48小時不超過一次(見【用法用量】)。
    每日一次服用他達拉非片
    因為他達拉非的暴露(AUC, Area Under Curve)會增加,而臨床經驗有限,以及透析并不能影響清除率,對肌酐清除率<30 mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。
    肝損害
    按需服用他達拉非片
        輕度或中度肝損害的患者,他達拉非片的劑量不能超過10 mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達拉非片(見【用法用量】)。
    每日一次服用他達拉非片
        未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評價。因此,若對這些患者處方每日一次服用他達拉非片,建議應謹慎。重度肝損害的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達拉非片(見【用法用量】)。
    酒精
        患者應當了解酒精和PDE5抑制劑他達拉非片都是輕度的血管擴張劑。與輕度血管擴張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。因此,醫生應當告知患者,大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立血壓降低,頭暈及頭痛(見【用法用量】和【藥理毒理】)。
    與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)強抑制劑合用
        他達拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進行代謝。服用CYP3A4強抑制劑,如利托那韋,酮康唑和伊曲康唑的患者,他達拉非片按需服用的劑量限制為10 mg,每72小時不超過1次(見【藥物相互作用】)。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用他達拉非片的患者,他達拉非片的劑量不得超過2.5 mg(見【用法用量】)。
    與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用
        尚未對他達拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用他達拉非片和其他PDE5抑制劑。
    對出血的影響
        體外研究證實了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發現的。他達拉非20 mg與阿司匹林合并給藥時,相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異?;蝻@著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達拉非片的經驗。盡管他達拉非片沒有延長健康受試者的出血時間,患有出血異?;蝻@著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應謹慎,并進行謹慎的風險-受益評估。
    對患者進行性傳播疾病的勸告
    他達拉非片并不能對性傳播疾病產生保護。告誡患者應對性傳播疾病,包括人類免疫缺陷病毒(HIV, Human Immunodeficiency Virus)采取保護性措施。
    【孕婦及哺乳期婦女用藥】
    孕婦
    風險總結
    他達拉非不用于女性。目前尚無孕婦使用他達拉非的數據,無法了解任何與藥物有關的不良發育結果風險。在動物生殖研究中,在器官發生期經口給予劑量最高為人體最大推薦劑量(MRHD,Maximum Recommended Human Dose,20 mg/天)11倍的他達拉非對妊娠大鼠或小鼠沒有產生不良的發育影響(見以下數據)。
    動物數據
    動物生殖研究表明,在器官形成期內經口給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非,暴露水平達到推薦的最大人類劑量(MRHD,20mg/天)的11倍,沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據。在一項產前/產后發育研究中,給予母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHD的10倍以上時,出生后幼仔的生存期有所降低。根據AUC,在劑量超過MRHD的16倍時,發生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發育和生殖表現(見【藥理毒理】)。
        另一項劑量水平為60、200和1000 mg/kg的大鼠出生前和出生后發育研究觀察到,出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應劑量(NOEL,No Observed Effect Level)為每日200 mg/kg,而發育毒性的未見反應劑量為每日30 mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是MRHD 20 mg時人體AUC的16倍和10倍。
        他達拉非和/或其代謝產物可以透過大鼠胎盤,導致胎仔暴露。
    哺乳期婦女
    風險總結
    他達拉非片不能用于女性。沒有關于他達拉非和/或其代謝產物在人乳中分泌、對母乳喂養兒童的影響或對母乳產生量的影響信息。他達拉非和/或其代謝產物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出,濃度大約是血漿濃度的2.4倍。
    生育期男性和女性
    不孕
        根據3項成年男性研究的數據,在10 mg他達拉非給藥6個月的研究和20 mg他達拉非給藥9個月的研究中,他達拉非均降低了精子濃度。而在另一項他達拉非20 mg給藥6個月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達拉非10 mg或20 mg對睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確,也沒有研究評價他達拉非對男性生育力的影響。
    在動物研究中,在犬中觀察到精子發生減少,但在大鼠中未觀察到這種現象。
    【兒童用藥】
    他達拉非片不用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。
    【老年用藥】
    在他達拉非臨床研究的受試者總人數中,約有19%為65歲及以上的患者,2%為75歲或以上患者。65歲以上的受試者,與較年輕的受試者(≤65歲)相比,沒有觀察到有效性或安全性的總體差異。然而,在所有按需服用他達拉非片治療勃起功能障礙的安慰劑對照臨床研究中, 65歲及以上的患者服用他達拉非片時出現腹瀉的頻率更高(2.5%的患者)(見【不良反應】)。無需根據年齡調整劑量。但應考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感(見【藥理毒理】)。
    【藥物相互作用】
    與他達拉非片發生藥代動力學相互作用的可能性
    硝酸鹽類藥物——臨床藥理學研究表明,他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用,因此正在服用任何形式有機硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片。對于服用他達拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見【禁忌】、【用法用量】及【藥理毒理】)。
    α-受體阻滯劑——當PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時,應謹慎。PDE5抑制劑,包括他達拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時,可能對血壓產生疊加作用。對他達拉非與多沙唑嗪、坦索羅辛或阿夫唑嗪合用的臨床藥理學進行了研究(見【注意事項】,【用法用量】及【藥理毒理】)。
    抗高血壓藥——PDE5抑制劑,包括他達拉非,是輕度的系統血管擴張劑。為評估他達拉非對特定的抗高血壓藥物(胺碘酮,血管緊張素II受體阻斷劑,芐氟噻嗪,依那普利和美托洛爾)的降血壓作用的影響,進行了臨床藥理學研究。他達拉非與這些藥物合用后,相對于安慰劑,血壓略有降低(見【注意事項】及【藥理毒理】)。
    酒精——酒精和PDE5抑制劑他達拉非都是輕度的血管擴張劑。輕度血管擴張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立性血壓降低,頭暈及頭痛。他達拉非不影響酒精的血漿濃度,酒精也不影響他達拉非的血漿濃度(見【注意事項】及【藥理毒理】)。
    其他藥物對他達拉非片的作用 (見【用法用量】及【注意事項】)。
    抗酸劑——抗酸劑(氫氧化鎂/氫氧化鋁)與他達拉非同時給藥時會降低他達拉非的表觀吸收速率,但對他達拉非的AUC沒有影響。
    H2拮抗劑(如尼扎替?。c尼扎替丁合并給藥后,胃pH值顯著升高,對藥代動力學沒有顯著影響。
    細胞色素P450抑制劑——他達拉非片是CYP3A4的底物,主要由CYP3A4代謝。研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達拉非的暴露水平。
    CYP3A4(如酮康唑)——相對于他達拉非20 mg單獨給藥,CYP3A4的強效選擇性抑制劑酮康唑(400 mg/天)能使他達拉非20 mg單次給藥的AUC增加312%,Cmax(Maximum observed plasma concentration)增加22%。相對于他達拉非10 mg單獨給藥,酮康唑(200 mg/天)能使他達拉非10 mg單次給藥的AUC增加107%,Cmax增加15%(見【用法用量】)。
        盡管未對特定的相互作用進行研究,其他CYP3A4抑制劑,如紅霉素,伊曲康唑和葡萄柚果汁,也可能會增加他達拉非的暴露水平。
    HIV蛋白酶抑制劑——利托那韋(500 mg或600 mg,每天兩次達穩態),是CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6的抑制劑,相對于20 mg他達拉非單次給藥,能使他達拉非20 mg單次給藥的AUC增加32%,Cmax降低30%。利托那韋(200 mg每天兩次),相對于他達拉非20 mg單用,能使他達拉非20 mg單次給藥的AUC增加124%,Cmax無變化。盡管尚未對特定的相互作用進行研究,其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達拉非的暴露水平(見【用法用量】)。
    細胞色素P450誘導劑——研究表明,能夠誘導CYP3A4的藥物,可以降低他達拉非的暴露水平。
    CYP3A4(如利福平)——利福平(600 mg/天),是CYP3A4誘導劑,與他達拉非10 mg單獨給藥相比,能使他達拉非的AUC降低88%,Cmax降低46%。盡管未對特定的相互作用進行研究,其他CYP3A4誘導劑,如卡馬西平,苯妥英和苯巴比妥,也可能會降低他達拉非的暴露水平。無需調整劑量。他達拉非與利福平或其他CYP3A4誘導劑同時給藥導致的暴露水平降低,會降低每日一次服用他達拉非片的療效,而療效降低的幅度是未知的。
    他達拉非片對其他藥物的作用
    阿司匹林 — 他達拉非不會增強阿司匹林引起的出血時間延長。
    細胞色素P450底物— 對經細胞色素P450(CYP)同功酶代謝的藥物,預期他達拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導。研究表明,他達拉非不會抑制或誘導P450同功酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1。
    CYP1A2(如茶堿)— 他達拉非對茶堿的藥代動力學沒有顯著影響。他達拉非與茶堿合并給藥時,會輕微增加茶堿引起的心率加快(3次/分鐘)。
    CYP2C9(如華法令)—他達拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響,對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。
    CYP3A4(如咪達唑侖或洛伐他?。?— 他達拉非對咪達唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。
    P-糖蛋白(如地高辛)— 他達拉非(40 mg每日一次)聯合給藥10天,在健康受試者中對地高辛(0.25 mg/天)的穩態藥代動力學無顯著影響。
    【藥物過量】
        在健康受試者單次劑量達500 mg,患者每日多次服藥總劑量達100 mg,其不良事件與較低劑量時類似。若發生藥物過量,應采用標準的支持治療。血液透析對他達拉非的消除幫助不大。
    【藥理毒理】
    藥理作用
    性刺激過程中,陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮(NO)介導的,NO刺激平滑肌細胞合成環磷鳥苷(cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate),cGMP導致平滑肌松弛,增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),通過增加cGMP增強勃起功能。
    PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發局部釋放NO,因此如無性刺激,他達拉非對PDE5的抑制無意義。
    PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內的cGMP濃度,在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況,減輕BPH癥狀的作用機制目前尚未明確。
        體外研究顯示,他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上;比對心臟、血管中PDE3的作用強10000倍以上;比對視網膜中參與光傳導的PDE6的作用強約700倍;比對PDE8、PDE9和PDE10作用強9000倍以上;比對PDE11A1的作用強14倍,比PDE11A4的作用強40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外,他達拉非能夠抑制重組PDE11A1,在治療濃度下,對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。
    毒理研究
    一般毒性:
    小鼠、大鼠和犬給予他達拉非可見血管炎。當游離他達拉非暴露量達人體最大推薦劑量(MRHD )20 mg時暴露量(AUC)的2~33倍時,小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結可見淋巴壞死和出血。當達到1~54倍時,犬中彌散性動脈炎發生率升高;12個月犬毒性試驗中,當達到14~18倍時未見彌散性動脈炎,2只犬出現了白細胞(嗜中性粒細胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀,停藥后2周后恢復。
    遺傳毒性:
    他達拉非Ames試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。
    生殖毒性:
    雄性或雌性大鼠經口給予他達拉非400 mg/kg/天(以游離他達拉非暴露量計算相當于MRHD的14或26倍),未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態的影響。犬給予他達拉非連續3~12個月,20%~100%的動物出現了與給藥相關的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮,≥10 mg/kg/天劑量組40%~75%的動物出現精子生成數量降低。游離他達拉非在未觀察到毒性反應劑量(NOAEL)時的系統暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續2年給予他達拉非400 mg/kg/天,未見與給藥相關的睪丸變化。
    妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達拉非,暴露量(AUC)達MRHD的11倍時,未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。
    一項大鼠圍產期發育毒性試驗中,當母體給予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他達拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時,出現母體毒性,但存活幼仔生長和發育未受影響。
        在一項大鼠圍產期發育毒性試驗中,他達拉非60、200和1000 mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200 mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍),發育毒性的NOEL為30 mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)。他達拉非和/或其代謝產物能夠透過胎盤。
    致癌性:
    大鼠或小鼠2年致癌性試驗中,他達拉非給藥劑量高達400mg/kg/天,未見致癌性。以游離他達拉非的AUC計算,小鼠暴露量約為人男性服用MRHD 20 mg時暴露量的10倍,雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。
    【藥代動力學】
    同品種國外試驗數據
        健康受試者中,在2.5 ~ 20 mg劑量范圍內,他達拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次,在5天內達到穩態血藥濃度,暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨的健康男性受試者研究中,測定了他達拉非20 mg單次給藥,以及5 mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達拉非濃度(見圖1)。
     
     
    圖1:他達拉非20 mg單次給藥以及5 mg單次和每日一次多次給藥后,血漿他達拉非濃度(平均值± SD)
    吸收——單次口服給藥后,他達拉非在30分鐘~6小時(中位時間2小時)達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)??诜_拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。
    他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響,所以他達拉非片可以與或不與食物同服。
    分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升,說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度,血漿內94%的他達拉非與蛋白結合。
        在健康受試者中,僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現在精液內。
    代謝——他達拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產物。兒茶酚經過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化,分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結合物。主要的循環代謝產物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10%。體外數據表明,觀察到的代謝產物濃度不會產生藥理學活性。
    消除——在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/小時,平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄,主要從糞便(約61%的劑量),少部分從尿中排出(約36%的劑量)。
    老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低,使得AUC比19~45歲的健康受試者高25%,對Cmax沒有影響。無需根據年齡單獨調整劑量。但應考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高(見【用法用量】)。
    兒童——未對18歲以下個體進行他達拉非的評價(見【用法用量】)。
    糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達拉非10 mg后,AUC比健康受試者降低約19%,Cmax降低約5%。無需調整劑量。
     
    肝損害
        在臨床藥理學研究中,他達拉非給藥劑量為10 mg,在輕度和中度肝損害受試者(Child-Pugh A級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝損害的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況,目前尚無資料。關于重度肝損害(Child-Pugh 分級C)患者的數據有限。(見【用法用量】及【注意事項】)。
    腎損害
        在單劑量他達拉非(5~10mg)臨床藥理學研究中,他達拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51~80ml/min)或中度(肌酐清除率31~50ml/min)腎損害患者中增加了一倍。在進行血液透析的終末期腎病受試者中,10或20 mg他達拉非單次給藥后,Cmax增加了2倍,AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者,總甲基兒茶酚(游離+葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~30小時進行)對他達拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10 mg的臨床研究(N=28)中,中度腎損害的男性患者發生背痛作為限制性不良事件。劑量為5 mg時,背痛的發生率和嚴重程度,與一般人群沒有顯著差異。在進行透析的患者中,服用10~20 mg他達拉非沒有報告背痛的病例(見【用法用量】及【注意事項】)。
    同品種中國試驗數據
        在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達拉非10mg和20mg,三交叉的藥代動力學試驗,研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達拉非的藥代動力學特征(結果參見圖2,表4)。
    表4:單劑量口服10mg與20mg他達拉非后藥代動力學參數的幾何平均值(CV%)
    藥代動力學參數 10mg他達拉非片 20mg他達拉非片
    Cmax (ng/mL) 172 (23.5) 274 (23.5)
    tmaxa (h) 3.00 (1.00~4.00) 4.00 (0.50~4.00)
    t1/2b (h) 17.9 (11.7~33.3) 18.7 (10.8~33.7)
    AUC(0-tlast) (ng?h/mL) 3750 (28.7) 7180 (30.9)
    AUC(0-∞) (ng?h/mL) 3820 (29.2) 7370 (31.8)
    CL/F (L/h) 2.61 (29.2) 2.71 (31.8)
    VZ/F (L) 67.6 (22.4) 73.2 (20.0)
    a平均值(范圍)
    b幾何平均值(范圍)
     
    圖2:單劑量口服10mg和20mg他達拉非后,血清他達拉非濃度-時間曲線(平均值± SD)
    【貯藏】
    常溫保存。
    【包裝】
    聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固體藥用復合硬片和藥用鋁箔。1片/板/盒、1片/板×2板/盒;4片/板/盒、4片/板×2板/盒;14片/板×2板/盒。
    【有效期】
    24個月。
    【執行標準】國家藥品監督管理局標準YBH01142020
    【批準文號】 國藥準字H20203166
    【藥品上市許可持有人】
    持有人名稱:重慶華邦制藥有限公司
    持有人地址:重慶市渝北區人和星光大道69號
    郵政編碼:401121
    電    話:023-67034120  800-8070618(需使用固定電話撥打)
    傳真號碼:023-67886970  
    【生產企業】
    企業名稱:重慶華邦制藥有限公司
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    郵政編碼:401121
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