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    利伐沙班片
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    利伐沙班片

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    英文名稱:
    Rivaroxaban Tablets
    漢語拼音:
    Lifashaban Pian
    貯 藏:
    密封保存。
    包 裝:
    藥用鋁箔和聚氯乙烯固體藥用硬片包裝,包裝規格包括5片/板/盒或5片/板×2板/盒或5片/板×4板/盒或15片/板×2板/盒或30片/板/盒。
    有 效 期:
    24個月。
    執行標準:
    國家藥品監督管理局標準YBH15572020
    批準文號:
    國藥準字H20213031
    企業名稱:
    重慶華邦制藥有限公司
    生產地址:
    重慶市渝北區人和星光大道69號
    產品描述
    警示語
    A.提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風險升高:
    提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班,將使血栓栓塞事件風險升高。為降低這種風險,如因病理性出血或已完成治療之外的原因必須提前停用利伐沙班時,需考慮給予另一種抗凝劑。
    B.脊柱/硬膜外血腫:
    在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺時接受利伐沙班治療的患者中發生過脊柱/硬膜外血腫。這些血腫可能導致長期或永久性癱瘓。在安排患者接受脊柱手術時需考慮這些風險??赡苁惯@些患者發生硬膜外或脊柱血腫風險升高的因素包括:使用留置導管;同時使用影響止血的其他藥物,例如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、血小板抑制劑、其他抗凝劑;創傷性或反復的硬膜外或脊椎穿刺史;脊柱畸形或脊柱手術史。利伐沙班給藥與椎管內手術的最佳間隔時間尚不清楚(參見[注意事項]及[不良反應])。
    需對患者進行密切觀察,以發現神經功能損傷的體征及癥狀。如果發現神經功能損傷,必須進行緊急治療。對于已經或即將接受抗凝治療以預防血栓的患者,在進行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前應進行獲益與風險評估(參見[注意事項]脊椎穿刺/硬膜外麻醉)。
     
     
    【藥品名稱】
    通用名稱:利伐沙班片
    英文名稱:Rivaroxaban Tablets
    漢語拼音:Lifashaban Pian
    【成份】
    主要成份:利伐沙班
    化學名稱:
    5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺
      化學結構式:
     
     
    分子式:C19H18ClN3O5S
    分子量:435.89
    【性狀】
    本品為淺紅色薄膜衣片,除去包衣后顯白色。
    【適應癥】
    1. 用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。
    2. 用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE);在完成至少6個月初始治療后DVT和/或PE復發風險持續存在的患者中,用于降低DVT和/或PE復發的風險。(血流動力學不穩定PE患者參見[注意事項])
    3. 用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和體循環栓塞的風險。
       在使用華法林治療控制良好的條件下,與華法林相比,利伐沙班在降低卒中及體循環栓塞風險方面相對有效性的數據有限。
    【規格】 
    10mg。
    【用法用量】
    利伐沙班給藥方式:
    口服。
    利伐沙班10mg可與食物同服,也可以單獨服用。
    利伐沙班15mg或20mg片劑應與食物同服。
    預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成:
    推薦劑量為口服利伐沙班10 mg,每日1次。如傷口已止血,首次用藥時間應在手術后6~10小時之間。
    對于接受髖關節大手術的患者,推薦治療療程為35天。
    對于接受膝關節大手術的患者,推薦治療療程為12天。
    如果發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續每日服藥一次。
    治療DVT和PE,降低DVT和PE復發的風險
    急性DVT或PE的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次;在初始治療期后,后續治療的推薦劑量為20mg每日一次口服,大約在每天的相同時間給藥。由重大的一過性危險因素(如:近期大手術或創傷)引起DVT或PE的患者,應考慮短期治療(至少3個月)。由重大的一過性危險因素之外的其他原因引起DVT或PE的患者、無誘因的DVT或PE患者、或有復發性DVT或PE史的患者,應考慮給予較長時間的治療。
    對于完成至少6個月標準抗凝治療后持續存在DVT和/或PE風險的患者,為降低DVT和/或PE復發風險,推薦利伐沙班10 mg每日一次口服。對于DVT或PE復發風險高的患者(例如有復雜并發癥的患者,或接受利伐沙班10 mg每日一次但出現DVT或PE復發的患者),應考慮利伐沙班20 mg每日一次。
    在謹慎評估治療獲益與出血風險之后,應根據個體情況確定治療持續時間和選擇劑量(參見[注意事項])。如表1所示。
    表1. 利伐沙班片用于DVT和PE的給藥方案
    時間段 給藥方案 總日劑量
    治療和降低DVT和PE復發的風險 第1天-第21天 15 mg,每日兩次 30 mg
    從第22天起 20 mg,每日一次 20 mg
    降低DVT和PE復發的風險 完成至少6個月DVT或PE治療后 10 mg每日一次,或
    20 mg每日一次 10 mg
    或20 mg
    如果在15mg每日兩次治療期間(第1 - 21天)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后,應依照用藥建議繼續接受常規的15mg每日兩次給藥。
    如果在20mg每日一次治療期間發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。避免為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。
    用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環栓塞的風險
    推薦劑量是20mg每日一次,該劑量同時也是最大推薦劑量,對于低體重和高齡(>75歲)的患者,醫師可根據患者的情況,酌情使用15mg每日一次。
    在利伐沙班預防卒中和體循環栓塞的獲益大于出血風險的情況下,應接受長期治療(參見[注意事項])。
    如果發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。
    因手術及其他干預治療而停藥
    如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療,則必須在干預前的至少24小時停止使用利伐沙班,以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時后時,必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性??紤]到利伐沙班起效快,在手術或其他干預過程之后,一旦確定已充分止血,應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物,考慮給予非口服抗凝劑。
    給藥選擇
    對于不能整片吞服的患者,可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎,與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后,應當立即進食。
    通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥:當確定胃管在胃內的位置后,也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎,與50mL水混合成混懸液,通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位,應避免在胃遠端給藥,因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降,從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg 或20mg片劑后,應當立即通過腸內營養方式給予食物。
    壓碎的10mg、15 mg或20 mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達4小時。體外相容性研究表明,利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。
    從維生素K拮抗劑(VKA)轉換為利伐沙班
    對降低卒中和體循環栓塞風險的患者,應停用VKA,在國際標準化比值(INR)≤3.0時,開始利伐沙班治療。
    對治療DVT和PE,降低DVT和PE復發風險的患者,應停用VKA,在國際標準化比值(INR)≤2.5時,開始利伐沙班治療。
    將患者接受的治療從VKA轉換為利伐沙班時,INR值會出現假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標,因此,不建議使用INR來評價利伐沙班的抗凝活性。
    從利伐沙班轉換為維生素K拮抗劑(VKA)
    利伐沙班轉換為VKA期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進INR升高。
    對于從利伐沙班轉換為VKA的患者,應聯用VKA和利伐沙班,直至INR≥2.0。在轉換期的前兩天,應使用VKA的標準起始劑量,隨后根據INR檢查結果調整VKA的給藥劑量?;颊呗撚美ド嘲嗯cVKA時,檢測INR應在利伐沙班給藥24小時后,下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后,至少在末次給藥24小時后,可檢測到可靠的INR值。
    從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班
    對正在接受非口服抗凝劑的患者,非持續給藥的(例如皮下注射低分子肝素),應在下一次預定給藥時停用非口服抗凝劑,并于0~2小時前開始服用利伐沙班,持續給藥的(例如普通肝素靜脈給藥),應在停藥時開始服用利伐沙班。
    從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑
    停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次預定給藥時間時給予首劑非口服抗凝劑。
    特殊人群
    腎功能損害的患者
    輕度腎功能損害(肌酐清除率CrCl:50-80mL/min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。
    中度(肌酐清除率30 - 49mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率15–29 mL/min)患者,推薦如下使用:
    - 對于擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時,中度腎功能損害(肌酐清除率30 - 49mL/min)者無需調整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。
    -用于治療DVT和PE,降低DVT和PE復發的風險時:對于中度腎功能損害(肌酐清除率30 - 49mL/min)患者,前三周,患者應接受15 mg每日兩次。此后,當推薦劑量為20mg每日一次時,如果評估得出患者的出血風險超過DVT及PE復發的風險,必須考慮將劑量從20mg每日一次,降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型,尚無臨床研究。當推薦劑量為10mg每日一次時,不需要調整推薦劑量。在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。
    -用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環栓塞風險時,推薦劑量為15mg每日一次。肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。
    肝功能損害的患者
    有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到Child Pugh B級和C級的肝硬化患者,禁用利伐沙班。
    性別
    無需調整劑量。
    接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者
        需要心臟復律的患者可以開始或繼續服用利伐沙班。
    對于既往未使用過抗凝劑治療且接受經食道超聲心動圖(TEE)引導下的心臟復律治療的患者,應至少在心臟復律前4小時開始服用利伐沙班,以保證充分抗凝。對于所有患者,在進行心臟復律之前應確認患者已經預先服用利伐沙班。對接受心臟復律的患者,在決定何時啟動抗凝治療及抗凝治療的持續時間時,應考慮已有的指南推薦。
    【不良反應】
    以下具有臨床意義的不良反應同時在本說明書的其他章節討論:
    ? 在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風險升高(參見[警示語]及[注意事項])
    ? 出血風險(參見[注意事項])
    ? 脊柱/硬膜外血腫(參見[警示語]及[注意事項])
    臨床試驗
    由于臨床試驗實施的條件不同,在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發生率直接對比,且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。
    在針對已獲批的適應癥的臨床開發期間,有18560名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服,每日一次治療,平均持續19個月(5558名持續12個月以及2512名持續24個月)以降低非瓣膜性房顫卒中及體循環栓塞風險的患者(ROCKET AF);6962名接受利伐沙班15mg口服,每日兩次,持續三周,之后20mg口服,每日一次(EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE),或接受10mg或20mg口服,每日一次(EINSTEIN Extension、Einstein Choice)以治療DVT和PE,并降低DVT和/或PE復發風險的患者;4487名接受利伐沙班10mg口服,每日一次治療以預防髖關節或膝關節置換手術后DVT的患者(RECORD 1-3)。
    出血:
    使用利伐沙班時最常見的不良反應為出血(參見[注意事項])。
    用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環栓塞的風險
    在ROCKET AF試驗中,與永久性停藥相關的最常見的不良反應為出血事件,發生率為利伐沙班組4.3%、華法林組3.1%。在兩個治療組中因非出血不良事件而停藥的發生率接近。表2顯示了在ROCKET AF研究中經歷各種類型出血事件的患者人數。
    表2:在ROCKET AF*研究中的出血事件-治療期加2天
    參數 利伐沙班
    N=7111
    n(%/年) 華法林
    N=7125
    n(%/年) 利伐沙班與華法林相比
    HR
    (95% CI)
    大出血? 395(3.6) 386(3.5) 1.04(0.90,1.20)
    顱內出血(ICH)? 55(0.5) 84(0.7) 0.67(0.47,0.93)
    出血性卒中§ 36(0.3) 58(0.5) 0.63(0.42,0.96)
    其他ICH 19(0.2) 26(0.2) 0.74(0.41,1.34)
    胃腸道出血(GI)? 221(2.0) 140(1.2) 1.61(1.30,1.99)
    致死性出血# 27(0.2) 55(0.5) 0.50(0.31,0.79)
    ICH 24(0.2) 42(0.4) 0.58(0.35,0.96)
    非顱內出血 3(0.0) 13(0.1) 0.23(0.07,0.82)
    縮略語:HR=風險比,CI=置信區間,CRNM=具有臨床意義的非重大。
    * 對于所有子類型的大出血事件,單個患者僅計數一次,但是,患者可能有歸屬于多個子類型的事件。這些事件發生在治療期間或停止治療的2天內。
    ? 定義為與血紅蛋白降低≥2 g/dL、輸注≥2單位濃縮紅細胞或全血、重要部位出血或與致死性結果有關的臨床上明顯的出血。
    ? 顱內出血事件包括腦實質內、腦室內、硬膜下、蛛網膜下腔和/或硬膜外血腫。
    § 在本表中,出血性卒中特定指的是治療期加2天內患者的非創傷性腦實質內和/或腦室內血腫。
    ? 胃腸出血事件包括上消化道、下消化道和直腸出血。
    # 致死性出血被判定為主要原因為出血的死亡。
     
    圖1提供了在各個主要亞群中大出血事件的風險。
    圖1:在ROCKET AF中按基線特征列出的大出血事件風險—治療期加2天
     
    注釋:上圖提供了在各個亞組中的影響,所有這些亞組分類都為基線特征并且都是預先設定的(糖尿病狀態不是預先設定的,而是CHADS2評分的一個標準)。給出的95%置信區間既沒有考慮實施了多少比較,也沒有反映出其他因素調整后對該因素的影響。不應過分解讀組間的表觀同質性或異質性。
    治療深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE);降低DVT和PE復發的風險
    EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究
    在匯總的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床研究中,導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件,利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑(VKA)的發生率分別為1.7%比1.5%。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天,接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的匯總分析中經歷大出血事件的患者人數。
    表3. EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE臨床試驗研究匯總分析中的大出血事件*
    參數 利伐沙班?
    N = 4130
    n(%) 依諾肝素/VKA?
    N = 4116
    n(%)
    大出血事件 40 (1.0) 72 (1.7)
    致死性出血 3 (<0.1) 8 (0.2)
    顱內 2 (<0.1) 4 (<0.1)
    非致死性重要器官出血 10 (0.2) 29 (0.7)
    顱內? 3 (<0.1) 10 (0.2)
    腹膜后? 1 (<0.1) 8 (0.2)
    眼內? 3 (<0.1) 2 (<0.1)
    關節內? 0 4 (<0.1)
    非致死性非重要器官出血§ 27 (0.7) 37 (0.9)
    Hb降低≥ 2g/dL 28 (0.7) 42 (1.0)
    輸注≥2單位的全血或濃縮紅細胞 18 (0.4) 25 (0.6)
    臨床相關的非大出血 357 (8.6) 357 (8.7)
    任何出血 1169 (28.3) 1153 (28.0)
    * 在隨機分配之后并直至最后一次研究藥物給藥的2天內發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件,該患者在同一類別中僅計算一次。
    ? EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中的治療計劃:利伐沙班15mg,每日兩次,持續三周,之后20mg口服,每日一次;依諾肝素/VKA[依諾肝素:1 mg/kg每日兩次,VKA:個體化調整劑量以實現目標INR 2.5(范圍:2.0-3.0)]。
    ? 在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發生治療中出現的大出血事件。
    § 造成Hb降低≥2 g/dL及/或輸注≥2單位的全血或濃縮紅細胞的大出血,致死性或重要器官內的大出血除外。
    EINSTEIN Extension研究
    在EINSTEIN Extension臨床研究中,導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件,在利伐沙班組中的發生率為1.8%,相比之下安慰劑治療組發生率為0.2%。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEIN Extension研究中經歷大出血事件的患者人數。
    表4. EINSTEIN Extension臨床試驗研究中的出血事件*
    參數 利伐沙班?
    20 mg
    N = 598
    n(%) 安慰劑?
    N = 590
    n(%)
    大出血事件? 4 (0.7) 0
    Hb降低≥2 g/dL 4 (0.7) 0
    輸注≥2單位的全血或濃縮紅細胞 2 (0.3) 0
    胃腸道 3 (0.5) 0
    月經過多 1 (0.2) 0
    臨床相關的非大出血 32 (5.4) 7 (1.2)
    任何出血 104 (17.4) 63 (10.7)
    * 在隨機分配之后并直至最后一次研究藥物給藥的2天內發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件,該患者在同一類別中僅計算一次。
    ? 治療計劃:利伐沙班20mg,每日一次;匹配安慰劑,每日一次。
    ? 未發生致死性或重要器官內出血事件。
    EINSTEIN Choice研究
    在EINSTEIN Choice臨床研究中,導致永久性停藥的最常見的不良反應為出血事件,在利伐沙班10mg組中的發生率為1%,相比之下利伐沙班20mg治療組的發生率為2%,而乙酰水楊酸(阿司匹林)100mg組為1%。利伐沙班10mg治療組患者及阿司匹林100mg治療組患者的平均療程分別為293天和286天。表5顯示了EINSTEIN Choice研究中經歷大出血事件的患者人數。
    表5:EINSTEIN CHOICE研究中的出血事件*
    參數 利伐沙班?
    10 mg
    N=1127
    n(%) 利伐沙班?
    20 mg
    N=1107
    n(%) 乙酰水楊酸(阿司匹林)?100 mg
    N=1131
    n(%)
    大出血事件 5 (0.4)
    6 (0.5)
    3 (0.3)
    致死性出血 0
    1 (<0.1)
    1 (<0.1)
    非致死性重要器官出血 2 (0.2)
    4 (0.4)
    1 (<0.1)
    非致死性非重要器官出血§ 3 (0.3)
    1 (<0.1) 1 (<0.1)
    臨床相關的非大(CRNM)出血? 22 (2.0)
    30 (2.7)
    20 (1.8)
     
    任何出血 151 (13.4)
    188 (17.0)
    138 (12.2)
     
    * 在隨機分配之后并直至最后一次研究藥物給藥的2天內發生的出血事件。盡管一名患者可能發生2例或更多的事件,該患者在同一類別中僅計算一次。
    ? 治療計劃:利伐沙班10 mg或20mg每日一次或阿司匹林100 mg,每日一次。
    § 非致死性或非重要器官內的大出血,但造成Hb降低≥2 g/dL和/或輸注≥2單位全血或濃縮紅細胞。
    ? 臨床明顯且不符合大出血標準的出血,但與醫療干預、非預期就診、暫時停止治療、患者感到不適或日?;顒佑绊懴嚓P。
    在髖關節或膝關節置換手術后預防深靜脈血栓形成
    在RECORD臨床試驗中,導致永久性停藥的不良反應的總體發生率在利伐沙班組中為3.7%。表6中列出在RECORD臨床試驗的患者中觀察到的大出血事件發生率及任何出血事件。
    表6. 在接受髖關節及膝關節置換手術的患者中的出血事件*(RECORD 1-3)
    利伐沙班10mg 依諾肝素?
    所有接受治療的患者 N=4487
    n(%) N=4524
    n(%)
    大出血事件 14 (0.3) 9 (0.2) 
    致死性出血 1 (<0.1)
    重要器官出血 2 (<0.1) 3 (0.1) 
    需要重新手術的出血 7 (0.2) 5 (0.1) 
    需要輸注>2單位全血或濃縮紅細胞的手術部位以外的出血 4 (0.1) 1 (<0.1) 
    任何出血事件? 261 (5.8) 251 (5.6) 
    髖關節手術研究 N = 3281
    n(%) N = 3298 
    n(%)
    大出血事件 7 (0.2) 3 (0.1) 
    致死性出血 1 (<0.1)
    重要器官出血 1 (<0.1) 1 (<0.1)
    需要重新手術的出血 2 (0.1) 1 (<0.1)
    需要輸注>2單位全血或濃縮紅細胞的手術部位以外的出血 3 (0.1) 1 (<0.1)
    任何出血事件? 201 (6.1) 191 (5.8) 
    膝關節手術研究 N = 1206 
    n(%) N = 1226 
    n(%)
    大出血事件 7 (0.6) 6 (0.5) 
    致死性出血 0 0
    重要器官出血 1 (0.1) 2 (0.2) 
    需要重新手術的出血 5 (0.4) 4 (0.3) 
    需要輸注>2單位全血或濃縮紅細胞的手術部位以外的出血 1 (0.1) 
     
    任何出血事件? 60 (5.0) 60 (4.9) 
    * 在第一劑雙盲研究用藥(可能在活性藥物給藥之前)之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的出血事件?;颊呖赡苡胁恢挂焕录?。
    ?包括RECORD 2的安慰劑對照階段,依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)
    ?包括大出血事件
    在利伐沙班治療后,大多數大出血(≥60%)發生于手術后的第一周內。
    其他不良反應
    在EINSTEIN Extension 研究中,接受利伐沙班治療的患者報告的≥1%非出血性不良反應參見表7。
     
    表7. 在EINSTEIN Extension臨床試驗研究中,接受利伐沙班治療的患者中報告的≥1%的其他不良反應*
    系統器官分類
    首選術語 利伐沙班
    N = 598
    n(%) 安慰劑
    N = 590
    n(%)
    胃腸道疾病
    上腹部疼痛 10 (1.7) 1 (0.2)
    消化不良 8 (1.3) 4 (0.7)
    牙痛 6 (1.0) 0
    全身性疾病及給藥部位疾病
    疲勞 6 (1.0) 3 (0.5)
    感染及侵染類疾病
    鼻竇炎 7 (1.2) 3 (0.5)
    尿道感染 7 (1.2) 3 (0.5)
    肌肉骨骼及結締組織疾病
    背痛 22 (3.7) 7 (1.2)
    骨關節炎 10 (1.7) 5 (0.8)
    呼吸、胸腔及縱膈疾病
    口咽痛 6 (1.0) 2 (0.3)
    * 在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內發生的不良反應(利伐沙班相比安慰劑的相對危險>1.5)。發生率基于患者人數,而非事件數量。盡管一名患者可能發生2例或更多的臨床不良反應,該患者在同一類別中僅計算一次。同一名患者可能出現在不同類別中。
    表8. 在EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE臨床試驗研究中,接受利伐沙班治療的患者中報告的≥1%的其他不良反應*
    系統器官分類
    不良反應
    EINSTEIN DVT研究 利伐沙班20 mg
    N=1718
    n(%) 依諾肝素/VKA
    N=1711
    n(%)
    胃腸道疾病
    腹痛 46(2.7) 25(1.5)
    全身性疾病及給藥部位疾病
    疲乏 24(1.4) 15(0.9)
    肌肉骨骼及結締組織疾病
    背痛 50(2.9) 31(1.8)
    肌肉痙攣 23(1.3) 13(0.8)
    各類神經系統疾病
      頭暈 38(2.2) 22(1.3)
    精神病類
    焦慮 24(1.4) 11(0.6)
    抑郁 20(1.2) 10(0.6)
    失眠 28(1.6) 18(1.1)
    EINSTEIN PE研究 利伐沙班20 mg
    N=2412
    N(%) 依諾肝素/VKA
    N=2405
    N(%)
    皮膚及皮下組織類疾病
    瘙癢 53(2.2) 27(1.1)
    * 利伐沙班相比對照藥的相對危險的不良反應>1.5
     
    表9列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≥1%的非出血性不良反應。
    表9. 在RECORD 1-3臨床試驗研究中接受利伐沙班治療的患者報告的≥1%的其他不良反應*
    系統器官分類
    不良反應 利伐沙班
    10mg
    N=4487
    n(%) 依諾肝素?
     
    N=4524
    n(%)
    損傷、中毒及手術并發癥
    傷口分泌物 125 (2.8) 89 (2.0) 
    肌肉骨骼及結締組織疾病
    四肢疼痛 74 (1.7) 55 (1.2) 
    肌肉痙攣 52 (1.2) 32 (0.7) 
    神經系統疾病
    暈厥 55 (1.2) 32 (0.7) 
    皮膚及皮下組織疾病
    瘙癢 96 (2.1) 79 (1.8) 
    水皰 63 (1.4) 40 (0.9) 
    * 在第一劑雙盲給藥(可能在活性藥物給藥之前)之后的任何時間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內發生的不良反應。
    ? 包括RECORD 2的安慰劑對照階段,依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD 1-3)
    其他臨床試驗:在一項對接受利伐沙班10mg片劑的內科急癥患者進行的研究中,觀察到肺出血及伴有支氣管擴張的肺出血病例。
     
    上市后不良反應
    如下不良反應是在利伐沙班被批準后發現的。由于這些反應來自自發報告(群體人數不確定),往往不能準確評估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關系。
    血液及淋巴系統疾?。毫<毎狈ΠY、血小板減少
    胃腸道疾?。焊鼓ず蟪鲅?/div>
        肝膽疾?。狐S疸、膽汁淤積、肝炎(含肝細胞損傷)
    免疫系統疾?。撼舴磻?、過敏反應、過敏性休克、血管性水腫
    神經系統疾?。耗X出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱
    皮膚及皮下組織疾?。篠tevens-Johnson綜合征,藥物反應伴嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀(DRESS)。
    【禁忌】
    利伐沙班禁用于下述患者:
    1. 對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。
    2. 有臨床明顯活動性出血的患者。
    3. 具有大出血顯著風險的病灶或病情,例如目前或近期患有胃腸道潰瘍,存在出血風險較高的惡性腫瘤,近期發生腦部或脊椎損傷,近期接受腦部、脊椎或眼科手術,近期發生顱內出血,已知或疑似的食管靜脈曲張,動靜脈畸形,血管動脈瘤或重大脊椎內或腦內血管畸形。
    4. 除了轉換抗凝治療,或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量普通肝素(UFH)的特殊情況之外,禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療,例如UFH、低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達比加群等)。
    5. 伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。
    6. 孕婦及哺乳期婦女。
     
    【注意事項】
    推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。
    提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風險升高
    在無充分的替代抗凝治療的情況下,提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班,將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試驗中,在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉換為華法林期間,觀察到卒中發生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班,則考慮給予另一種抗凝劑。
    出血風險
    利伐沙班將使出血的風險升高,且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐沙班時,必須權衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。
    與其他抗凝劑一樣,密切觀察服用利伐沙班的患者,以發現出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發生嚴重出血,必須停用利伐沙班(參見[藥物過量])。
    臨床研究中,與VKA治療相比,接受利伐沙班長期治療的患者中出現更多粘膜出血(即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血[包括異常陰道出血或月經量增多])和貧血。因此,除進行充分的臨床觀察之外,對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當判斷,可有助于發現隱匿性出血,以及量化顯性出血并判斷臨床相關性。
    對于一些出血風險較高的患者,治療開始后,要對這些患者實施密切監測,觀察是否有出血并發癥和貧血體征與癥狀。而對于術后人群,可以通過定期對患者進行體格檢查,對手術傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及時發現出血情況。
    對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。
    應及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡20至45歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為5至9小時。
    合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥,以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。
    合并使用聯合P-gp及強效CYP3A4抑制劑(例如,酮康唑及利托那韋),將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風險升高。
    盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監測,在某些特定情況下,例如藥物過量及急診手術,利伐沙班的水平可使用抗Xa因子標準試劑盒分析測得,了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。
    抗凝作用的逆轉
    由于與血漿蛋白的高度結合,利伐沙班無法被透析清除。硫酸魚精蛋白及維生素K預期不會影響利伐沙班的抗凝活性??煽紤]使用促凝血逆轉劑,如凝血酶原復合物濃縮劑(PCC)、活化凝血酶原復合物濃縮劑或重組VIIa因子,但尚未經過臨床有效性和安全性試驗評估。不推薦通過凝血試驗(PT,INR或aPTT)或抗Xa因子活性來監測利伐沙班的抗凝作用。參見[藥物過量]。
    Andexanet alfa(商品名 Andexxa)是一種特異性人凝血因子Xa抑制劑的逆轉劑,可用于逆轉利伐沙班的抗凝作用。
    脊椎/硬膜外麻醉或穿刺
    在采用軸索麻醉(脊椎/硬膜外麻醉)或脊椎/硬膜外穿刺時,接受抗血栓藥預防血栓形成并發癥的患者有發生硬膜外或脊柱血腫的風險,這可能導致長期或永久性癱瘓。
    術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發生上述事件的風險。創傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性觀察,觀察是否有神經功能損傷的癥狀和體征(例如腿部麻木或無力、腸或膀胱功能障礙)。如果觀察到神經功能損傷,必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者,在實施軸索相關操作之前醫師應衡量潛在的獲益和風險。尚無利伐沙班15mg和20mg在這些情況下的臨床使用經驗。
    為了減少合并使用利伐沙班與硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮痛或脊椎穿刺時相關的潛在出血風險,應注意利伐沙班的藥代動力學特征。利伐沙班抗凝效應較低時是放置或移除硬膜外導管或進行腰椎穿刺的最佳時機;但具體到每名患者達到足夠低抗凝效應的確切時機尚不清楚。對于硬膜外導管的取出,基于一般藥代動力學特性,至少2倍半衰期,即年輕患者利伐沙班末次給藥至少18小時后,老年患者至少26小時后才能取出。取出導管至少6小時后才能服用利伐沙班。如果進行了創傷性穿刺,利伐沙班給藥需延遲24小時。
     
    腎功能損害
    預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成
    避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班,因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。在CrCl30-50mL/min的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。
    治療DVT和PE,降低DVT和PE復發的風險
    避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班,因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。
    用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環栓塞的風險
    在CrCl<15mL/min的患者中,因為藥物暴露量升高,應避免使用利伐沙班。根據臨床指征定期評估腎功能(即,在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估)并對治療進行相應調整。在使用利伐沙班期間,如發生急性腎功能衰竭,考慮進行劑量調整或停用利伐沙班。
     
    與其它藥物的相互作用
    對于應用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者,不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑,因此,同用可能會引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高(平均2.6倍),增加出血風險。
    在合并使用影響止血作用的藥物(例如NSAIDs、乙酰水楊酸(ASA)、血小板聚集抑制劑或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI))的患者中,需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發生風險的患者,應考慮采取適當的預防性治療。
    其它出血風險
    與其它抗栓藥物一樣,不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班:先天性或獲得性出血性疾??;未控制的嚴重高血壓;其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發癥的胃腸道疾?。ㄈ?,炎癥性腸病,食管炎,胃炎和胃食管反流?。?;血管源性視網膜??;支氣管擴張癥或肺出血史。
     
    髖部骨折手術的靜脈血栓預防
    尚無利伐沙班用于髖部骨折手術患者的干預性臨床研究,以評價利伐沙班的療效和安全性。
     
    使用人工心臟瓣膜患者
    利伐沙班不應用于近期接受經導管主動脈瓣置換術(TAVR)的患者的血栓預防。尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和有效性;因此,沒有數據支持利伐沙班可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類患者。
     
    血流動力學不穩定的PE患者或需要溶栓或肺動脈取栓術的患者
        對于血流動力學不穩定、或可能需要溶栓、或肺動脈栓子切除術的PE患者,不推薦將利伐沙班作為普通肝素的替代治療,因為尚未在這些臨床情況下研究利伐沙班的安全性和療效。
     
    有創性操作和手術治療(擇期髖或膝關節置換手術除外)之前及之后的劑量建議
    如果需要接受有創性操作或手術治療,在情況允許并基于醫生的臨床判斷下,應在利伐沙班停藥至少24小時之后再實施干預。
    如不能將這一操作推遲,應權衡出血風險升高與干預的緊急性。
    有創性操作或手術完成之后,如臨床狀況允許且已達到充分止血,應盡早重新開始利伐沙班治療。
    抗磷脂綜合征患者
        直接口服抗凝劑包括利伐沙班不推薦用于被診斷為抗磷脂綜合征的有血栓形成史的患者。特別是對于具有三陽(狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體)的患者,與維生素K拮抗劑相比,使用直接口服抗凝劑治療可能伴隨血栓事件復發率增加。
    輔料信息
    利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。
    對駕駛及操作機器能力的影響
    利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。
    曾報告過暈厥(頻率:少見)和頭暈(頻率:常見)等不良反應?;颊叱霈F這些不良反應時,不宜駕車或操作機械。
    【孕婦及哺乳期婦女用藥】
    妊娠期
    尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性。
    由于潛在的生殖毒性、內源的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤,因此,利伐沙班禁用于妊娠期婦女。
    育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。
    分娩
    尚未在臨床試驗中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而,在動物研究中,在40mg/kg的利伐沙班劑量下(約為在20mg/日的人用劑量下,人體未結合藥物最高暴露量的6倍),發生了母體出血以及母體及胎兒死亡。
    哺乳期
    尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動物研究的數據顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。
    生育力
    尚未在人體中進行過評價利伐沙班對生育力產生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中,未觀察到任何影響。
    育齡婦女
    需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫師。
    【兒童用藥】
    尚無任何證據明確利伐沙班用于0-18歲兒童的安全性和有效性。因此,不推薦將利伐沙班用于18歲以下的兒童。
    【老年用藥】
    老年人的劑量需要依據出血風險、腎功能及全身狀態決定,多數情況下無需調整劑量。
    在利伐沙班RECORD 1-3臨床研究的所有患者中,約有54%為65歲和大于65歲的患者,其中約有15%為大于75歲。在ROCKET AF研究中,約有77%為65歲和大于65歲的患者,其中約有38%為大于75歲。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中,約有37%的患者為65歲和大于65歲的患者,其中約有16%為大于75歲。在EINSTEIN CHOICE中,約有39%的患者為65歲和大于65歲的患者,其中約有12%為大于75歲。臨床試驗中,在老年人(65歲或65歲以上)中利伐沙班的療效與在小于65歲的患者中觀察到的療效接近。在這些老年患者中,血栓形成及出血事件的發生率均較高,但風險-獲益特征在所有年齡組中評價均為獲益。
    【藥物相互作用】
    CYP3A4和P-gp抑制劑
    將利伐沙班和酮康唑(400 mg,每日一次)或利托那韋(600 mg,每日兩次)聯用時,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高,可能導致出血風險升高。因此,不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑。
    作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高,例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg,每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。利伐沙班與克拉霉素之間的相互作用對于大多數患者可能無臨床相關性,但對于高風險患者可具有潛在的臨床顯著性。(腎功能損害患者見[注意事項])。
    中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500 mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。利伐沙班與紅霉素之間的相互作用對于大多數患者可能無臨床相關性,但對于高風險患者可具有潛在的臨床顯著性。
    與腎功能正常者相比,在輕度腎功能損害者中使用紅霉素(500mg,每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍,Cmax升高1.6倍。與腎功能正常者相比,在中度腎功能損害者中使用紅霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍,Cmax升高1.6倍。腎功能損害程度可累加紅霉素的效應(參見[注意事項])。
    氟康唑(400mg每日一次,中度CYP3A4抑制劑)導致利伐沙班平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。利伐沙班與氟康唑之間的相互作用對于大多數患者可能無臨床相關性,但對于高風險患者可具有潛在的臨床顯著性。(腎功能損害患者見[注意事項])。
    由于決奈達隆的臨床數據有限,因此應避免與利伐沙班聯用。
    抗凝劑
    聯用依諾肝素(40 mg,單次給藥)和利伐沙班(10 mg,單次給藥),在抗Xa因子活性上有相加作用,而對凝血試驗(PT,aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。
    如果患者同時接受任何其它抗凝劑治療,由于出血風險升高,應小心用藥。
    非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑
    將利伐沙班(15mg)和500 mg萘普生聯用,未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此,某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。
    將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸聯用,并未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。
    氯吡格雷(300 mg負荷劑量,隨后75 mg維持劑量)并未顯示出與利伐沙班片(15mg)藥代動力學相互作用,但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長,它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關。
    當使用利伐沙班的患者聯用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時,應小心使用,因為這些藥物通常會提高出血風險。
    SSRI/SNRI
    利伐沙班與其他抗凝劑一樣,由于其對血小板的影響,當與SSRI或SNRI合并用藥時可能使患者的出血風險增加。在利伐沙班臨床項目中,合并用藥時,所有治療組中都觀察到了大出血或臨床相關的非大出血的發生率在數值上較高。
    華法林
    患者從維生素K拮抗劑華法林(INR 2.0-3.0)換為利伐沙班(20mg)或者從利伐沙班(20mg)轉換為華法林(INR 2.0-3.0)治療時,凝血酶原時間/INR(Neoplastin)的延長情況超過疊加效應(可能觀察到個體INR值高達12),而對活化部分凝血活酶時間(aPTT)產生的效應、對Xa因子活性和內源性凝血酶生成潛力(ETP)的抑制作用具有疊加效應。
    若要在換藥期間檢測利伐沙班的藥效學作用,可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因為這些檢測方法不受到華法林影響。在華法林末次給藥后的第4天,所有檢測(包括凝血酶原時間(PT),aPTT、對Xa因子活性和ETP的抑制作用)都僅反映利伐沙班產生的效應。
    如果要在換藥期檢測華法林的藥效,可以在利伐沙班的谷濃度(Ctrough)時(上一次攝入利伐沙班之后的24小時)使用INR 測定,因為在此時間點該檢查受到利伐沙班的影響最小。
    未觀察到華法林和利伐沙班之間存在藥代動力學相互作用。
    CYP3A4 誘導劑
    強效CYP3A4誘導劑利福平與利伐沙班合并使用時,使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用,也可能使利伐沙班血藥濃度降低。因此,除非對患者的血栓形成的體征和癥狀進行密切觀察,否則應避免同時使用強效CYP3A4誘導劑和利伐沙班。
    其它合并用藥
    將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奧美拉唑(質子泵抑制劑)聯用時,未觀察到有臨床意義的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。
     
    未觀察到利伐沙班10mg與食物之間有臨床意義的相互作用。
    實驗室參數
    正如預期,凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
    【藥物過量】
    曾報告過少數用藥過量病例(最高達600mg),但沒有出血并發癥或其他不良反應。由于吸收程度有限,因此給予50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后,預期會觀察到上限效應,平均血漿暴露水平不會進一步升高。
    由于與血漿蛋白的高度結合,利伐沙班無法被透析清除。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。參見[注意事項]。
    Andexanet alfa(商品名 Andexxa)是一種特異性人凝血因子Xa抑制劑的逆轉劑,可用于逆轉利伐沙班的抗凝作用。
     
    出血的處理
    如果接受利伐沙班的患者發生出血并發癥,應適當延遲利伐沙班的下一次給藥時間,或者應停藥。利伐沙班半衰期約為5-13小時。應根據出血嚴重程度和部位給予個體化的處理方式。應根據需要采取適當的對癥治療,例如機械壓迫(如針對重度鼻衄)、采用出血控制流程進行手術止血、補液和血流動力學支持、血液制品(濃縮紅細胞或新鮮冷凍血漿,取決于相關的貧血或凝血異常)或血小板。
    如果上述措施無法控制出血,應考慮使用特定的促凝血逆轉劑,例如凝血酶原復合物(PCC),活化的凝血酶原復合物(APCC)或重組VIIa因子(r-FVIIa)。但是,目前將這些藥物用于利伐沙班治療患者的臨床經驗非常有限。上述建議是基于有限的非臨床數據??筛鶕鲅纳魄闆r,考慮調整重組VII a因子劑量。
    硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。有將氨甲環酸用于使用利伐沙班的患者的有限經驗,尚無將氨基己酸及抑肽酶用于使用利伐沙班的患者的經驗。對服用利伐沙班的患者使用全身止血劑去氨加壓素的獲益缺乏科學依據和經驗。由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高,不易被透析。
     
    【臨床試驗】
    預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成
    設計臨床試驗是為了驗證利伐沙班預防下肢骨科大手術患者中靜脈血栓栓塞事件(VTE)的療效,即:近端和遠端深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在隨機、對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究(RECORD研究)中,對9500例以上患者(7050例接受全髖關節置換術,2531例接受全膝關節置換術)進行了研究。
    研究中,患者服用利伐沙班10mg每日一次(術后至少6小時后開始給藥),或注射依諾肝素40mg每日一次(術前12小時開始給藥),比較了兩者療效。
    在全部三項Ⅲ期研究中(參見表10),利伐沙班顯著減少所有VTE(所有通過靜脈造影術檢測到的或癥狀性DVT,非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相關的死亡)的發生率,這些都是預先設定的主要和次要療效終點。此外,在所有三項研究中,利伐沙班組癥狀性VTE的發生率(癥狀性DVT、非致死性PE以及VTE相關的死亡)低于依諾肝素組。
    利伐沙班10mg治療組與依諾肝素40mg治療組的主要安全終點—大出血的發生率相當。
    表10. 三期臨床試驗研究中的療效和安全性結果
    RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
    研究人群 4541例接受全髖關節
    置換術的患者 2509例接受全髖關節
    置換術的患者 2531例接受全膝關節
    置換術的患者
    術后的治療劑量和療程 利伐沙班
    10 mg od
    35 ± 4 天 依諾肝素
    40 mg od
    35 ± 4天 p 利伐沙班
    10 mg od
    35 ± 4 天 依諾肝素
    40 mg od
    12 ± 2 天 P 利伐沙班
    10 mg od
    12 ± 2 天 依諾肝素
    40 mg od
    12 ± 2 天 p
    總VTE 18(1.1%) 58(3.7%) <0.001 17(2.0%) 81(9.3%) <0.001 79(9.6%) 166(18.9%) <0.001
    主要VTE 4(0.2%) 33(2.0%) <0.001 6(0.6%) 49(5.1%) <0.001 9(1.0%) 24(2.6%) 0.01
    癥狀性VTE 6(0.4%) 11(0.7%) 3(0.4%) 15(1.7%) 8(1.0%) 24(2.7%)
    大出血 6(0.3%) 2(0.1%) 1(0.1%) 1(0.1%) 7(0.6%) 6(0.5%)
    對III期臨床研究的合并分析進一步確證了在單個研究中獲得的數據:與依諾肝素40mg每日一次相比,利伐沙班10mg每日一次明顯減少了總VTE、重大VTE和癥狀性VTE。
    除了III期RECORD項目外,還在17,413名接受髖部或膝部骨科大手術的患者中開展了一項上市后、非干預性、開放性隊列研究(XAMOS),以在臨床實踐環境中對利伐沙班與其他血栓預防藥物療法(標準療法)進行比較。在利伐沙班組(n=8,778)和標準療法組(n=8,635)中,分別有57名(0.6%)和88名(1.0%)患者出現了癥狀性VTE(HR 0.63;95% CI 0.43-0.91;安全性分析集人群);分別有35名(0.4%)和29名(0.3%)患者出現了大出血(HR 1.10;95% CI 0.67-1.80)。因此,該研究結果與已有的關鍵性隨機臨床研究結果一致。
     
    治療DVT和PE;降低DVT和PE復發的風險
    EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究
    在EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE兩項國際、開放標簽、非劣效性研究中,通過對比利伐沙班(前三周內給予15 mg,每日兩次的初始劑量,與食物同服,之后給予利伐沙班20 mg,每日一次,與食物同服)和依諾肝素1 mg/kg聯用VKA(持續至少五天),并在達到目標INR(2.0-3.0)后僅繼續給予VKA,研究了利伐沙班治療DVT及/或PE以及降低DVT及PE復發風險的作用。需要接受血栓切除術、植入腔靜脈濾器或使用纖溶藥的患者,以及肌酐清除率<30 mL/min、有顯著肝臟疾病或活動性出血的患者均從研究中排除。隨機前根據研究者的評估,預期治療周期為3、6或12個月。
    共8281例(EINSTEIN DVT 3449例,EINSTEIN PE 4832例)患者被隨機分配并持續接受治療,利伐沙班組平均療程為208天,依諾肝素/VKA組為204天。平均年齡約為57歲。該人群中55%為男性、70%為高加索人、9%為亞洲人以及3%為黑種人。EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中,分別約73%及92%接受利伐沙班治療的患者接受了平均療程2天的初始非口服抗凝治療。EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中,接受依諾肝素/VKA治療的患者接受了平均療程8天的初始非口服抗凝治療。兩個治療組中均有約12%的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。被隨機分配接受VKA的患者中,INR在目標范圍2.0至3.0內的平均時間百分比(未校正),在EINSTEIN DVT研究中有58%,在EINSTEIN PE研究中有60%,在研究的第一個月內數值較低。
    在EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中,49%的患者在基線時患有特發性DVT/PE。其他危險因素包括既往DVT/PE病史(19%)、近期手術或創傷(18%)、制動(16%)、使用含雌激素的藥物(8%)、已知的易栓癥(6%)或活動性腫瘤(5%)。
    EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究證明,利伐沙班在主要復合終點方面(首次發生復發性DVT或非致死性或致死性PE所需時間)非劣于依諾肝素/VKA [EINSTEIN DVT HR(95% CI):0.68(0.44,1.04);EINSTEIN PE HR(95% CI):1.12(0.75,1.68)]。在每項研究中,根據風險比的95%置信區間上限低于2.0得出非劣性的結論。
    表11顯示EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究主要復合終點及其組成部分的總體結果。
    表11:EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中的主要復合終點結果*——意向性治療人群
    事件 利伐沙班20 mg? 依諾肝素/VKA? 利伐沙班與依諾肝素/VKA相比
    HR
    (95% CI)
    EINSTEIN DVT研究 N=1731
    n(%) N=1718
    n(%)
    主要復合終點 36(2.1) 51(3.0) 0.68(0.44,1.04)
    死亡(PE) 1(<0.1) 0
    死亡(不能排除PE) 3(0.2) 6(0.3)
    癥狀性PE及DVT 1(<0.1) 0
    僅癥狀性PE復發 20(1.2) 18(1.0)
    僅癥狀性DVT復發 14(0.8) 28(1.6)
    EINSTEIN PE研究 N=2419
    n(%) N=2413
    n(%)
    主要復合終點 50(2.1) 44(1.8) 1.12(0.75,1.68)
    死亡(PE) 3(0.1) 1(<0.1)
    死亡(不能排除PE) 8(0.3) 6(0.2)
    癥狀性PE及DVT 0 2(<0.1)
    僅癥狀性PE復發 23(1.0) 20(0.8)
    僅癥狀性DVT復發 18(0.7) 17(0.7)
    * 對于主要有效性分析,按從隨機分配至計劃療程(3、6或12個月)結束時,所有確認的事件計算,不按實際治療時間計算。如果同一患者發生多例事件,該患者可能重復計算入多個子分類。
    ? EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的治療方案:利伐沙班15 mg,每日兩次,持續3周,之后20 mg,每日一次;依諾肝素/VKA [依諾肝素:1 mg/kg每日兩次,VKA:個體化調整劑量以達到目標INR值2.5(范圍:2.0-3.0)]
     
    圖2及圖3為EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的兩個治療組中,自隨機分配至發生首次主要療效終點事件的時間圖。
    圖2:各治療組的首次發生復發性DVT或非致死性或致死性PE的復合終點的時間(意向性治療人群)——EINSTEIN DVT研究 
    圖3:各治療組首次發生復發性DVT或非致死性或致死性PE的復合終點的時間(意向性治療人群)——EINSTEIN PE研究
     
     
    EINSTEIN Extention研究
    EINSTEIN Extension研究,為國際、雙盲、優效性研究,在急性DVT和/或PE患者完成了6至14個月的治療后,利伐沙班(20 mg每日一次,與食物同服)與安慰劑比較,研究利伐沙班對DVT及PE復發風險的降低作用?;陔S機分配前研究者的評估,計劃療程為6或12個月。
    共1196例患者被隨機分配并持續接受研究治療,利伐沙班及安慰劑治療組的平均療程均為190天。平均年齡約為58歲。該人群中58%為男性、78%為高加索人、8%為亞洲人以及2%為黑種人。兩個治療組中均有約12%的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。在EINSTEIN Extension研究中,約有60%的患者有近端DVT指征事件而無PE事件,而29%的患者有PE而無癥狀性DVT事件。約59%的患者有特發性DVT/PE。其他危險因素包括既往DVT/PE病史(16%)、制動(14%)、已知的易栓癥(8%)或活動性腫瘤(5%)。
    EINSTEIN Extension研究證明,利伐沙班在主要復合終點方面(首次發生復發性DVT或非致死性或致死性PE所需時間)優于安慰劑 [HR(95% CI):0.18(0.09,0.39)]。
    表12顯示EINSTEIN Extension研究主要復合終點及其組成部分的總體結果。
    表12:EINSTEIN Extension研究中的主要復合終點結果*——意向性治療人群
    事件 利伐沙班20 mg
    N=602
    n(%) 安慰劑
    N=594
    n(%) 利伐沙班與安慰劑相比
    風險比
    (95% CI)
    主要復合終點 8(1.3) 42(7.1) 0.18(0.09,0.39)
    p-值=<0.0001
    死亡(PE) 0 1(0.2)
    死亡(不能排除PE) 1(0.2) 0
    癥狀性PE復發 2(0.3) 13(2.2)
    癥狀性DVT復發 5(0.8) 31(5.2)
    * 對于主要療效分析,按從隨機分配至計劃療程(6或12個月)結束時,所有確認的事件計算,而不按實際治療時間計算。
    圖4為兩個治療組自隨機分配至發生首次主要療效終點事件的時間圖。
    圖4  各治療組首次發生復發性DVT或非致死性或致死性PE的復合終點的時間(意向性治療人群)——EINSTEIN Extension研究
     
    Einstein Choice研究
    在Einstein Choice研究中,納入了3,396例已完成6-12個月抗凝治療且經證實有癥狀性DVT和/或PE的患者,研究致死性PE或非致死性癥狀性復發性DVT或PE的預防。研究中排除需要繼續接受治療劑量的抗凝劑的患者。根據各患者的隨機化日期,療程最長為12個月(中位數:351天)。將利伐沙班20 mg每日一次和利伐沙班10 mg每日一次與阿司匹林100 mg每日一次進行比較。
    主要療效終點是癥狀性VTE復發,定義為由復發性DVT或致死性或非致死性PE構成的復合終點。
    在Einstein Choice研究中(表13),在主要療效終點上利伐沙班20 mg和10 mg均優于阿司匹林100 mg。在主要安全性終點(大出血事件)方面,利伐沙班20 mg和10 mg每日一次與阿司匹林100 mg相似。
    表13:Ⅲ期Einstein Choice臨床試驗研究中的療效和安全性結果
    研究人群 3,396例持續接受治療以預防靜脈血栓栓塞復發的患者
    治療劑量 利伐沙班20 mg od
    N=1,107 利伐沙班10 mg od
    N=1,127 ASA 100 mg od
    N=1,131
    中位療程[四分位距] 349[189-362]天 353[190-362]天 350[186-362]天
    癥狀性VTE復發 17
    (1.5%)* 13
    (1.2%)** 50
    (4.4%)
    癥狀性PE復發 6
    (0.5%) 6
    (0.5%) 19
    (1.7%)
    癥狀性DVT復發 9
    (0.8%) 8
    (0.7%) 30
    (2.7%)
    致死性PE/不能排除PE的死亡 2
    (0.2%) 0
    (0.0%) 2
    (0.2%)
    癥狀性VTE復發、MI、卒中或非CNS體循環栓塞 19
    (1.7%) 18
    (1.6%) 56
    (5.0%)
    大出血事件 6
    (0.5%) 5
    (0.4%) 3
    (0.3%)
    臨床相關的非大出血 30 
    (2.7) 22 
    (2.0) 20
    (1.8)
    癥狀性VTE復發或大出血(臨床凈獲益) 23
    (2.1%)+ 17 
    (1.5%)++ 53 
    (4.7%)
    * p<0.001(優效性)利伐沙班20 mg od vs ASA 100 mg od;HR=0.34(0.20–0.59)
    ** p<0.001(優效性)利伐沙班10 mg od vs ASA 100 mg od;HR=0.26(0.14–0.47)
    + 利伐沙班20 mg od vs. ASA 100 mg od;HR=0.44(0.27–0.71),p=0.0009(名義值)
    ++ 利伐沙班10 mg od vs. ASA 100 mg od;HR=0.32(0.18–0.55),p<0.0001(名義值)
    除了Ⅲ期EINSTEIN項目外,還進行了一項前瞻性、上市后、非干預性、開放性、隊列研究(XALIA),其中心終點裁定包括VTE復發、大出血和死亡。5,142例急性DVT患者進行了利伐沙班的長期安全性研究,并與臨床實踐中的標準抗凝治療進行比較,利伐沙班的長期安全性。利伐沙班的大出血、VTE復發和全因死亡率分別為0.7%、1.4%和0.5%?;颊呋€特征有差異,包括年齡、癌癥和腎損傷。使用預設的傾向評分分層分析來調整測量值的基線差異,但即便如此,殘留的混淆因素仍有可能會影響結果。比較利伐沙班和標準治療的大出血、VTE復發和全因死亡率,調整后的風險比分別為0.77(95% CI 0.40-1.50)、0.91(95% CI 0.54-1.54)和0.51(95% CI 0.24-1.07)。
    上述臨床實踐中的結果與該適應癥已確定的安全性特征一致。
    非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和體循環栓塞風險
    利伐沙班臨床項目用于證明利伐沙班在非瓣膜性房顫患者降低卒中和體循環栓塞風險方面的療效。
    在關鍵的、雙盲ROCKET AF研究中,將14,264例患者隨機分配到接受利伐沙班 20mg每日一次(肌酐清除率30 - 49mL/min的患者為15mg每日一次)或劑量調整的華法林(INR 目標值2.5,范圍2.0 - 3.0)。治療時間的中位數是19個月,總的治療時間最長達41個月。
    有34.9%的患者接受了乙酰水楊酸治療,有11.4%接受了第III類抗心律失常藥治療(包括胺碘酮)。
    對于主要復合終點(卒中和非中樞神經系統(CNS)體循環栓塞),利伐沙班與華法林相比具有非劣效性。在接受治療的符合方案人群中,卒中或體循環栓塞事件的發生數量分別為188例(利伐沙班組,每年1.71%)和241例(華法林組,每年2.16%)(HR 0.79;95% CI,0.66–0.96;非劣效性:P<0.001)。在進行意向性治療(ITT)分析的所有隨機化患者中,發生主要終點事件的患者數分別為269例(利伐沙班組,每年2.12%)和306例(華法林組,每年2.42%)(HR 0.88;95% CI,0.74–1.03;非劣效性:P<0.001;優效性:P=0.117)。在ITT分析中,分層次序檢驗得到的次要終點結果請見表14。
    在華法林組的患者中,有平均55%的時間(中位數:58%;四分間距:43至71),INR值在治療范圍內(2.0至3.0)。在等同的四分位數內,中心的各個TTR(目標 INR 范圍 2.0   3.0內的時間)水平之間,利伐沙班的作用無差異(交互作用:P=0.74)。每個中心的最高四分位數中,利伐沙班相對于華法林的風險比為0.74(95% CI,0.49   1.12)。
    兩個治療組中主要安全性終點事件(大出血事件和臨床相關的非大出血事件)的發生率相似(參見表15)。
    表14.  三期ROCKET AF臨床試驗研究中的療效結果
    研究人群 非瓣膜性房顫患者中的療效ITT 分析
    治療劑量 利伐沙班20mg 每日一次
    (中度腎功能損害患者為15mg 每日一次)
    事件發生率(每100患者-年) 劑量調整的華法林,目標INR 2.5(治療范圍2.0-3.0)
    事件發生率(每100患者-年) 風險比
    (95% CI)
    p值,優效性檢驗
    卒中,非CNS體循環栓塞 269(2.12) 306(2.42) 0.88 (0.74   1.03)
    0.117
    卒中,非CNS體循環
    栓塞,血管性死亡 572(4.51) 609(4.81) 0.94 (0.84   1.05)
    0.265
    卒中,非CNS體循環
    栓塞,血管性死亡和心肌梗死 659(5.24) 709(5.65) 0.93 (0.83   1.03)
    0.158
    卒中 253 (1.99) 281(2.22) 0.90 (0.76   1.07)
    0.221
    非CNS體循環栓塞 20(0.16) 27(0.21) 0.74 (0.42   1.32)
    0.308
    心肌梗死 130(1.02) 142(1.11) 0.91 (0.72   1.16)
    0.464
     
     
    表15.   三期ROCKET AF臨床試驗研究中的安全性結果
    研究人群 非瓣膜性心房顫動患者a
    治療劑量 利伐沙班20mg,每日一次
    (中度腎功能損害患者為15mg,每日一次)
    事件發生率(每100 患者-年) 劑量調整的華法林,目標INR 2.5(治療范圍2.0 -3.0)
    事件發生率(每100 患者-年) 危險比(95% CI)
    p值
    大出血事件和臨床相關的非大出血事件 1,475(14.91) 1,449(14.52) 1.03(0.96 -1.11)
    0.442
    大出血事件 395(3.60) 386(3.45) 1.04(0.90 - 1.20)
    0.576
    因出血導致的死亡* 27(0.24) 55(0.48) 0.50(0.31 - 0.79)
    0.003
    重要器官出血* 91(0.82) 133(1.18) 0.69(0.53 - 0.91)
    0.007
    顱內出血* 55(0.49) 84(0.74) 0.67(0.47 - 0.93)
    0.019
    血紅蛋白降低* 305(2.77) 254(2.26) 1.22(1.03 - 1.44)
    0.019
    輸入≥2單位的濃縮紅細胞或全血* 183(1.65) 149(1.32) 1.25(1.01 - 1.55)
    0.044
    臨床相關的非大出血事件 1,185(11.80) 1,151(11.37) 1.04(0.96 - 1.13)
    0.345
    全因死亡 208(1.87) 250(2.21) 0.85(0.70   1.02)
    0.073
    a) 接受治療的安全性人群
    * 名義顯著性
    除了III期ROCKET AF研究之外,還進行了一項前瞻性、單組、上市后、非干預性、開放性、隊列研究(XANTUS),其中心結局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。該研究在臨床實踐中納入了6,785例非瓣膜性房顫患者,預防其卒中和非中樞神經系統(CNS)體循環栓塞。在XANTUS研究中平均CHADS2和HAS-BLED評分均為2.0,而在ROCKET AF研究中平均CHADS2和HAS-BLED評分分別為3.5和2.8。大出血的發生率為2.1例每100患者年。據報告,致死性出血為0.2例每100患者年,顱內出血為0.4例每100患者年。卒中或非CNS體循環栓塞的發生率為0.8例每100患者年。
    上述臨床實踐中的結果與該適應癥已確定的安全性特征一致。
     
    接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者
    本品完成了一項國際多中心、前瞻性、隨機、開放式、多中心、探索性研究(X-VERT研究),比利時、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、意大利、荷蘭、葡萄牙、南非、加拿大、美國、中國和新加坡的141個研究中心參加了該研究,受試對象為1504名患有非瓣膜性心房顫動計劃進行心臟復律治療的患者(且為口服抗凝劑初治或接受過口服抗凝劑預治療的患者),受試者按2:1隨機分組接受利伐沙班和劑量調整的VKA,研究期間對終點進行了盲態評價,旨在評估兩種藥物對心血管事件的預防作用。研究期間使用了TEE引導下的心臟復律(預治療1-5天)或常規的心臟復律(預治療至少3周)。利伐沙班組(n=978)和VKA組(n=492)各有5名患者(占比分別為0.5%和1.0%)出現了主要有效性終點事件(卒中、短暫性腦缺血發作、非CNS的體循環栓塞、心肌梗死(MI)和心血管死亡)(RR 0.50;95% CI:0.15-1.73;改良ITT人群)。利伐沙班組(n=988)和VKA組(n=499)各有6名(0.6%)和4名(0.8%)受試者出現了主要的安全性終點事件(大出血)(RR=0.76;95% CI 0.21-2.67;安全性人群)。該探索性研究顯示,在心臟復律的治療過程中,利伐沙班和VKA治療組的有效性及安全性相當。
     
    高風險三陽抗磷脂綜合征患者
    在一項使用盲法終點判定的由研究者發起的隨機、開放、多中心研究中,在有血栓形成史且被診斷為抗磷脂綜合征,同時伴有血栓栓塞事件高風險(在三項抗磷脂檢查中均陽性:狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體)的患者中,對利伐沙班和華法林進行比較。在入組120例患者后,由于在使用利伐沙班治療的患者中出現過多的血栓形成事件,因此試驗提前終止。平均隨訪時間為569天。59例患者隨機給藥利伐沙班20mg(對于CrCl <50 mL/min的患者給藥15mg),61例患者隨機給藥華法林(INR2.0-3.0)。在隨機接受利伐沙班給藥的患者中有12%的患者發生血栓事件(4例缺血性卒中和3例心肌梗死)。在隨機接受華法林給藥的患者中沒有報告的事件。利伐沙班組有4例患者(7%)發生大出血,華法林組有2例患者(3%)出現大出血。
     
    兒童人群
    歐洲醫藥評價署已批準延期提交下列研究結果,即利伐沙班用于一個或多個兒童亞群以治療血栓栓塞的研究。歐洲醫藥評價署也免除了提交用于所有兒童亞群以預防血栓栓塞的研究結果。關于兒科用藥的信息參見【兒童用藥】。
    QT/QTc間期延長
    在年齡50歲及以上的健康男性及女性中進行的一項全面的QT間期研究中,利伐沙班(15mg及45mg,單劑量)給藥,并未觀察到QTc間期的延長。
     
    【藥理毒理】
    藥理作用
    利伐沙班是一種口服,具有生物利用度的Xa因子抑制劑,其選擇性地阻斷Xa因子的活性位點,且不需要輔因子(例如抗凝血酶III)以發揮活性。通過內源性及外源性途徑活化X因子為Xa因子(FXa),在凝血級聯反應中發揮重要作用。
    利伐沙班在人體劑量依賴性抑制Xa因子活性,應用Neoplastin?試劑測定的凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)及HepTest?肝素定量檢測可見劑量依賴性延長??筙a因子活性同樣受利伐沙班影響。
    毒理研究
    遺傳毒性:
    利伐沙班Ames試驗、體外V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
    生殖毒性:
    大鼠經口給予利伐沙班達200mg/kg/日,未見雄性或雌性動物生育力的明顯異常?;谖唇Y合藥物全身暴露量(AUC),該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量20mg時藥物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發生率升高,妊娠兔經口給予利伐沙班≥10mg/kg,毒性表現為再吸收率增加、存活胎仔數量減少,胎仔體重減輕,相當于人最高推薦劑量20mg/日未結合藥物AUC約4倍。妊娠大鼠經口給予利伐沙班120mg/kg,胎仔體重減輕,相當于人未結合藥物AUC約14倍。圍產期生殖毒性,大鼠經口給予利伐沙班達40mg/kg(約為人未結合藥物AUC的6倍),可見母體出血及母體及胎鼠死亡。
    致癌性:
    小鼠或大鼠經口給藥2年,未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日,未結合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時未結合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為60mg/kg/日,未結合藥物的AUC分別為相應人體AUC的2倍及4倍。
     
    【藥代動力學】
    吸收
    利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)。
    口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還是在飽腹狀態下,10 mg片劑的口服生物利用度高(80%-100%)。進食對利伐沙班10 mg片劑的AUC或Cmax無影響,因此服用利伐沙班10 mg片劑的時間不受就餐時間的限制。
    空腹條件下服用20mg片劑之后,由于吸收程度降低,口服生物利用度為66%。利伐沙班 20mg片劑與食物同服之后,與空腹服藥相比,平均AUC提高39%,提示幾乎完全吸收,有較高的口服生物利用度。利伐沙班 15mg和20mg應與食物同服。
    空腹條件下,利伐沙班藥代動力學幾乎呈線性升高,直至達到約15 mg(每日一次)。在飽腹條件下,利伐沙班 10mg、15mg和20mg片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時,利伐沙班的吸收受到限制;隨著劑量的升高,生物利用度以及吸收率均出現下降。
    利伐沙班藥代動力學的變異性中等,個體間變異性(CV%)范圍是30%-40%,但在手術當日和術后第一天暴露中變異性高(70%)。
    利伐沙班的藥代動力學并不因胃部pH值的改變而受到影響。利伐沙班(30mg單劑量)與H2-受體拮抗劑雷尼替?。?50mg每日兩次)、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10mL)或利伐沙班(20mg單劑量)與質子泵抑制劑(PPI)奧美拉唑(40mg每日一次)同時給藥并未顯示出對利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。
    利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時,AUC及Cmax相比片劑降低29%及56%。當藥物在遠端小腸或升結腸中釋放時,暴露量進一步降低。避免在胃遠端進行利伐沙班給藥,這可能導致吸收及相關藥物暴露量的降低。
    在一項44名健康受試者參與的研究中,將壓碎的20mg利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服,平均AUC和Cmax數值與整片吞服是相似的。然而,將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液,通過鼻胃管給藥,隨后給予流質食物,以這種方式給藥后,只有平均AUC與整片吞服相似,而Cmax降低18%。
    分布
    利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結合率較高,約為92%~95%。分布容積中等,穩態下分布容積約為50L。
    生物轉化和消除
    在利伐沙班用藥劑量中,約有2/3通過代謝降解,然后其中一半通過腎臟排出,另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄,主要是通過腎臟主動分泌的方式。
    利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和非依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明,利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。
    利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物,尚未發現主要的或具有活性的循環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為10 L/h,為低清除率物質。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時??诜o予利伐沙班片后,藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內消除的終末半衰期如下:年輕人為5-9小時,老年人體內為11-13小時。
    特殊人群
    性別
    在藥代動力學和藥效學方面,男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。
    老年人
    老年患者的血漿濃度比年輕患者高,其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍,主要是由于老年患者(表觀)總清除率和腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據出血風險、腎功能及全身狀態決定,多數情況下無需調整劑量。在60-76歲老年受試者中的終末消除半衰期為11~13小時。
    體重差異
    極端體重(<50 kg或>120 kg)對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于25%)。
    種族差異
    在白種人、非洲裔美國人、拉丁美洲人、日本人或中國人患者中,未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有顯著臨床意義的種族間差異。
    肝功能損害
    在輕度肝功能損害(Child Pugh A類)的肝硬化患者中,利伐沙班藥代動力學僅發生輕微變化(平均AUC升高1.2倍),與健康對照組相近。在中度肝功能損害(Child Pugh B類)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍。非結合AUC升高了2.6倍。與中度腎功能損害患者相似,中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。
    尚無重度肝功能損害患者的數據。
    與健康志愿者相比,在中度肝損害患者中對于Xa因子活性的抑制作用升高了2.6倍;與之類似,PT也延長了2.1倍。中度肝損害患者對利伐沙班更加敏感,導致濃度和PT之間PK/PD關系的斜率更高。
    利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括:肝損害達到Child Pugh B和C級的肝硬化患者。
    腎功能損害
    通過對肌酐清除率的測定,發現利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80 mL/min)、中度(肌酐清除率30-49 mL/min)和重度(肌酐清除率15-29 mL/min)腎功能損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效的相應增強更為明顯。與健康受試者相比,在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對Xa因子的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍;與之類似,凝血酶原時間分別延長了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌酐清除率<15 mL/min的患者的數據。
    由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高,因此利伐沙班不易被透析。
    預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成
    對于輕度(肌酐清除率:50-80mL/ min)或中度腎臟損害(肌酐清除率:30-49mL/ min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。關于嚴重腎功能損害(肌酐清除率:15-29mL/ min)患者的有限臨床資料表明,利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此,這些患者應避免使用利伐沙班。肌酐清除率<30mL/min的患者避免使用利伐沙班。
    治療DVT和PE;降低DVT和PE復發的風險
    在CrCl<30mL/min的患者中應避免使用利伐沙班。
    非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和體循環栓塞風險
    肌酐清除率<15mL/min的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率為15-29mL/min的患者慎用利伐沙班。
    患者藥代動力學數據
    在服用10 mg,每日1次利伐沙班預防VTE的患者中,給藥后2~4小時(90%的預測區間)和24小時(大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度)的幾何平均濃度分別為101(7~273)和14(4~51)μg/L。
    在使用20mg(每日一次)利伐沙班治療急性DVT的患者中,給藥后2~4 h以及約24 h時(大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度),濃度的幾何平均值(90%預測區間)分別為215(22~535)和32(6 239)μg/L。
    藥代動力學/藥效學關系
    寬范圍劑量(5~30 mg,每日兩次)給藥之后評價了利伐沙班血漿濃度與多個藥效學終點(Xa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和Xa因子活性之間的關系。對于PT,使用線性截距模型通??梢愿玫孛枋鰯祿?。根據所使用的PT試劑不同,斜率有相當大的差異。使用Neoplastin? PT時,基線PT約為13 s,斜率約為3~4 s/(100 μg/L)。II期和III期研究中PK/PD分析結果與在健康受試者中所確定的數據一致。在患者中,基線因子Xa和PT會受到手術影響,導致手術后第一天和穩態之間的濃度-PT斜率有差異。
     
    【貯藏】 
    密封保存。
    【包裝】藥用鋁箔和聚氯乙烯固體藥用硬片包裝,包裝規格包括5片/板/盒或5片/板×2板/盒或5片/板×4板/盒或15片/板×2板/盒或30片/板/盒。
    【有效期】  24個月。
    【執行標準】 國家藥品監督管理局標準YBH15572020
    【批準文號】國藥準字H20213031
    【藥品上市許可持有人】 
    名    稱:重慶華邦制藥有限公司
    注冊地址:重慶市渝北區人和星光大道69號
    郵政編碼:401121
    咨詢電話:023-67034120  800-8070618(需使用固定電話撥打)
    傳真號碼:023-67886970
    http://www.hdstyx.com
     
    【生產企業】
    企業名稱:重慶華邦制藥有限公司
    生產地址:重慶市渝北區人和星光大道69號
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